Apoptóza: co to je, mechanismus, anatomická patologie, klinický význam

Co je apoptóza?

Apoptóza Je to na ATP závislá, enzymem zprostředkovaná, geneticky naprogramovaná smrt buněk, které již nejsou potřebné nebo představují pro tělo hrozbu. Apoptóza nastává, když je zničen cytoskelet (proteázami) a DNA (endonukleázami). Oba jsou zprostředkovány kaspázami.

Anatomická patologie

Umírající buňky se smršťují v důsledku narušení buněčného cytoskeletu, způsobeného hlavně kaspázami. Buňky se stanou hluboce eozinofilními. Buňka se vzdaluje od svých sousedů se ztrátou kontaktu mezi buňkami. Jádro umírající buňky se stává hluboce bazofilním.

Charakteristickým znakem apoptózy je pyknóza, při níž jaderný chromatin kondenzuje za vzniku jedné nebo více temných hmot na pozadí jaderného obalu. Dochází k rozpuštění jaderné membrány a endonukleáza štěpí DNA na krátké fragmenty, rovnoměrně rozdělené podle velikosti (karyorrhexis). Tato zhuštěná cytoplazma a jádro se pak rozpadají na fragmenty zvané apoptotická těla, která se oddělí od buňky jako listy padající ze stromů. Makrofágy pak tato apoptotická těla odstraní v procesu zvaném eferocytóza. Buněčná membrána zůstává neporušená bez zánětu, na rozdíl od nekrózy, u které je běžné bobtnání a zánět buněk. Apoptotické buňky jsou rychle odstraněny makrofágy, zatímco v okolních tkáních prakticky nedochází k zánětu.

Biochemická a genetická patologie

Jak je popsáno výše, když buňka přijímá stresové signály z jiných buněk, vstupuje do hry externí cesta.

- WAY TNF.

TNF-alfa je cytokin produkovaný makrofágy a je hlavním externím mediátorem apoptózy. Faktor nádorové nekrózy (TNF-alfa) se váže na svůj receptor TNFR1, což vede k aktivaci kaspáz.

- FAS PATH.

Receptor Fas je transmembránový protein rodiny TNF, který váže ligand Fas (FasL). Tato interakce mezi receptorem Fas a Fas L vede k aktivaci kaspázy.

Například apoptóza odstraní aktivované T lymfocyty po vymizení infekce. T buňky produkují povrchový receptor FAS. Produkce FAS se během infekce zvyšuje a po několika dnech aktivované T lymfocyty začnou produkovat ligand FAS. Vazba FAS na ligand FAS na stejných nebo různých buňkách spouští apoptózu aktivací kaspáz.

- Genetická regulace mitochondriální apoptózy a role cytochromu C.

Když je buňka namáhána zevnitř ven, vstupuje do hry role proteinů rodiny Bcl-2, které regulují mitochondriální permeabilitu v reakci na apoptotické signály.

- Rodina genů Bcl-2.

Tyto geny se nacházejí na chromozomu 18 a jsou antiapoptotické, protože produkují protein Bcl-2. Bcl-2 se váže na APAF-1 a inhibuje jej, čímž brání uvolňování cytochromu c z mitochondrií. Cytochrom c je přítomen mezi vnitřní a vnější membránou mitochondrií. Po uvolnění se váže na APAF-1 a aktivuje prokaspázu 9.

- Supresorový gen TP53.

Tento gen kóduje protein, který reguluje buněčný cyklus a způsobuje potlačení nádoru. Pokud je DNA poškozena například ionizujícím zářením, chemoterapeutickými činidly nebo hypoxií, TP53 zastavuje buňku ve fázi G1 buněčného cyklu a brání proliferaci buněk s poškozenou DNA a Obnova DNA. Pokud je však poškození DNA příliš velké, podpoří apoptózu aktivací genů apoptózy BAX. Genové produkty BAX deaktivují antiapoptotický gen BCL 2.

Mechanismy

Ve všech normálních tkáních mnohobuněčných organismů je buněčná proliferace a buněčná smrt vyrovnaná. Tato normální buněčná smrt, nezbytná pro normální vývoj a zdraví buněk, se nazývá apoptóza a zahrnuje následující cesty. Všechny cesty zahrnují aktivaci kaspáz jako konečného nástroje.

- Vnitřní cesta (mitochondriální dráha).

Aktivuje se, když je buňka namáhána zevnitř ven různými faktory, jako je poškození DNA rentgenovými paprsky nebo UV zářením; chemoterapeutická činidla; hypoxie; akumulace chybně složených proteinů uvnitř buňky, jako například v Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba nebo Huntingtonova nemoc; a mnohem víc. Když je buňka vystavena stresu, cytochrom c uniká z mezimembránového prostoru mitochondrií do cytosolu, což vede k aktivaci kaspáz 9. Geny rodiny Bcl-2 a TP53 tuto dráhu regulují.

- Externí cesta.

Tato cesta se spustí, když buňka obdrží signály smrti od jiné buňky (buněk). Vnější cesta je spojena s receptorem a ligandy z jiných buněk se vážou na tyto receptory smrti na buněčném povrchu, což vede k aktivaci apoptózy. To zahrnuje následující receptory na povrchu buněk a odpovídající ligandy, které nakonec vedou k aktivaci kaspázy 8:

• Receptor Fas (CD95) aktivovaný FasL (ligand Fas);
• TNFR aktivovaný cytokinem TNF.

- Cytotoxická cesta zprostředkovaná T buňkami CD8 +.

CD8 + T buňky vylučují perforiny, které vytvářejí otvory v cílových buňkách. CD8 + T buňky poté vylučují granzymy, které těmito otvory vstupují do cílových buněk a aktivují kaspázy.

- Caspas.

Kaspázy jsou skupinou proteázových enzymů. Jsou primárními efektory apoptotické reakce. Jsou rozděleny do následujících 2 typů:

Iniciátor Caspase.

Iniciátorové kaspázy jsou 2,8.9.10,11,12 a efektorové kaspázy jsou — to jsou kaspázy 3,6,7. Kaspázy existují v buňce v neaktivní formě a vyžadují proteolytické štěpení na aktivní formu.

Efektorové kaspázy.

Aktivované iniciátorové kaspázy způsobují aktivaci efektorových kaspáz. Tyto aktivní efektorové kaspázy způsobují štěpení několika proteinů v buňce, což vede k buněčné smrti a nakonec k fagocytóze a odstranění buněčného odpadu.

Ze všech kaspáz je nejčastěji aktivována kaspáza 3, která katalyzuje štěpení základních buněčných proteinů a kondenzaci chromatinu. Caspase také aktivuje enzymy DNázy, které způsobují fragmentaci DNA následovanou internukleozomální fragmentací.

Klinické a patologické korelace

- Během embryogeneze (pro normální vývoj).

K tvorbě prstů během embryogeneze u plodu dochází apoptózou interdigitálních tkání.

Ztráta Müllerových struktur u mužského plodu pod vlivem Müllerova inhibičního faktoru syntetizovaného Sertoliho buňkami.

- Během menstruačního cyklu.

Oddělení vnitřní výstelky dělohy (endometria) po stažení estrogenu a progesteronu menstruační cyklus.

— Apoptóza potřebné ke zničení nebezpečných buněk (pro blaho těla).

• Buňky infikované virem: cytotoxické T buňky zabíjejí virem infikované buňky apoptózou.
• Buňky s poškozením DNA: buňky, jejichž DNA je poškozena radiační zátěží nebo chemoterapeutickými činidly, jsou ve fázi G1 buněčného cyklu zpožděny, aby se obnovily aktivací p53. P53 je tumor supresorový gen. Mutace P53 potlačuje apoptózu, která vede k přežití abnormálních buněk a vzniku karcinomů.
• Autoreaktivní T buňky: Autoreaktivní T buňky v brzlíku jsou usmrceny apoptózou.

- Apoptóza je nezbytná pro zdravý imunitní systém.

Apoptóza je nezbytná pro vývoj a udržení zdravého imunitního systému. Když jsou B a T lymfocyty poprvé vytvořeny, jsou testovány, aby zjistily, zda reagují na některou z vlastních složek těla. Buňky, které reagují, odumírají v důsledku apoptózy. Pokud tyto buňky neodstraníte, mohou se do těla dostat samovolně reagující buňky, které mohou napadnout tkáně a způsobit autoimunitní stavy.

Apoptóza je nezbytná k vypnutí imunitního systému poté, co je původce onemocnění odstraněn z těla; například odstranění akutních zánětlivých buněk, jako jsou neutrofily, z hojivých míst.

Kromě toho zničení B a T lymfocytů kortikosteroidy nastává apoptózou.

- Odstranění špatně složených proteinů.

K tomu dochází prostřednictvím apoptózy; například amyloid, proteiny u nemocí souvisejících s prionem.

Klinický význam

Příliš malá nebo příliš velká apoptóza může mít závažné klinické důsledky, například následující:

- Tvorba nádoru.

Snížení apoptózy vede ke zvýšení přežití buněk, což vede ke vzniku rakoviny.

1. V folikulární lymfom dochází k translokaci genů BCL 2 z chromozomu 18 na chromozom 14. To vede k nadměrnému přepisu zvýšených hladin BCL 2, což způsobuje nadměrnou inhibici APAF-1 a tím inaktivaci kaspáz a apoptózu, což vede k folikulárnímu lymfomu.
2. Mutace nebo delece genů p53 dramaticky zvyšuje šance na rozvoj nádoru, protože buňky s poškozenou DNA se nadále nekontrolovatelně dělí. Chemikálie, záření a viry mohou poškodit P53. Lidé s Li-Fraumeniho syndromem mají pouze jednu funkční kopii p53, takže je větší pravděpodobnost, že se u nich objeví nádor v rané dospělosti.

— Autoimunitní onemocnění.

Snížená apoptóza autoreaktivních imunitních buněk může vést k rozvoji autoimunitní onemocnění, jako revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes (SLE), autoimunitní lymfoproliferativní syndrom a další.

- Neurodegenerativní onemocnění.

Buněčná smrt se také podílí na mnoha neurodegenerativních poruchách. Nekróza i apoptóza se vyskytují u akutních neurologických onemocnění, jako je akutní ischemický syndrom. U chronických neurodegenerativních poruch je smrt neuronových buněk hlavně v důsledku apoptózy spojena s chorobami, jako je Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba a Huntingtonova nemoc.

- Infarkt myokardu.

Nekróza byla dlouho považována za jedinou příčinu infarkt myokarduale nedávné studie ukázaly, že apoptóza se také vyskytuje hlavně během reperfuzní fáze po akutním infarktu, což vede k dalšímu poškození myokardu.