Alagille-Syndrom: Was ist das, Ursachen, Symptome, Behandlung

Was ist das Alagille-Syndrom?

Alagille-Syndrom (auch genannt arteriohepatische Dysplasie, Alagille-Watson-Syndrom) ist eine seltene genetische Störung, die verschiedene Organsysteme des Körpers betreffen kann, einschließlich Leber, Herz, Skelett, Augen und Nieren. Die spezifischen Symptome und der Schweregrad des Alagille-Syndroms können von Person zu Person stark variieren, sogar innerhalb derselben Familie. Einige Menschen können eine leichte Form der Erkrankung haben, während andere eine schwerwiegendere Form der Krankheit haben können.

Häufige Symptome, die sich häufig in den ersten drei Lebensmonaten entwickeln, sind eine Blockade der Galle aus der Leber (Cholestase), Gelbfärbung der Haut und der Schleimhäute (Gelbsucht), schlechtes Wachstum und Gewichtszunahme sowie starker Juckreiz. Weitere Symptome sind Herzgeräusche, angeborene Herzfehler, Rückenprobleme, Ringverdickung, die normalerweise die Hornhaut des Auges auskleidet (hinteres Embryotoxon) und Unterscheidungsmerkmale Gesichter.

Die meisten Menschen mit Alagille-Syndrom haben Veränderungen (Mutationen) in einer Kopie des Gens JAG1. Ein kleiner Prozentsatz (2 Prozent) der Patienten hat Genmutationen NOTCH2. Diese Mutationen können autosomal-dominant vererbt werden, aber in etwa der Hälfte der Fälle tritt die Mutation als neue Veränderung („de novo“) bei einer Person auf und wird nicht vom Elternteil vererbt. Derzeit beträgt die geschätzte Inzidenz dieses Syndroms etwa 1 / 30.000 - 1 / 45.000.

Anzeichen und Symptome

Die Symptome und der Schweregrad des Alagille-Syndroms können von Person zu Person stark variieren, sogar zwischen Mitgliedern derselben Familie. Manche Menschen können eine leichte Form der Störung haben, die praktisch unbemerkt bleibt; andere Menschen können eine schwerwiegende Form der Erkrankung haben, die möglicherweise lebensbedrohliche Komplikationen verursachen kann. Es ist wichtig zu beachten, dass betroffene Personen möglicherweise nicht alle der unten beschriebenen Symptome aufweisen.

Das Syndrom kann mit Erkrankungen der Leber, des Herzens, der Augen, des Skeletts, der Nieren und anderer Organsysteme des Körpers verbunden sein. Die Hauptfunktion Das Alagille-Syndrom ist Leber erkrankung, die häufig in den ersten drei Lebensmonaten auftritt. Menschen mit leichten Leberschäden können jedoch erst in einem späteren Alter diagnostiziert werden. Eine Lebererkrankung bei dem Syndrom kann, falls vorhanden, im Schweregrad von Gelbsucht oder leichter Cholestase bis hin zu einer schweren fortschreitenden Lebererkrankung, die möglicherweise zu Leberversagen.

Etwa 90 Prozent der Menschen mit Alagilles-Syndrom haben eine reduzierte Anzahl von Gallengängen in der Leber (Insuffizienz der Gallengänge). Die Gallengänge sind kleine röhrenförmige Strukturen, die Galle von der Leber in den Dünndarm transportieren. Die Gallenproduktion ist eine der Funktionen der Leber. Galle ist eine Flüssigkeit, die Wasser, bestimmte elektrisch geladene Mineralien (Elektrolyte) und andere Materialien enthält, einschließlich Gallensalze, Phospholipide, Cholesterin und das orange-gelbe Pigment (Bilirubin), das ein Nebenprodukt des natürlichen Abbaus von Hämoglobin in roten Blutkörperchen ist Zellen. Der Gallenfluss erfüllt im Körper zwei wichtige Aufgaben: Es hilft bei der Verdauung und Aufnahme von Nahrungsfetten, Vitaminen und anderen Nährstoffen und hilft, überschüssiges Cholesterin, Bilirubin, Abfallstoffe und Giftstoffe aus dem Körper zu eliminieren. Folglich führt das Problem der Gallensekretion häufig zu einer Malabsorption von lebenswichtigen Nährstoffen und zur Ansammlung toxischer Stoffe im Körper.

Aufgrund der reduzierten Anzahl von Gallengängen können Menschen mit der Krankheit Gelbsucht und Cholestase entwickeln, normalerweise innerhalb der ersten vier Lebensmonate. Cholestase ist ein verminderter oder behinderter Gallenfluss aus der Leber. Cholestase kann eine Gelbfärbung der Haut oder des Augenweißes (Gelbsucht), Juckreiz, der intensiv sein kann, blasser Stuhl, dunkler Urin, fettige Beulen (Xanthome) direkt unter der Hautoberfläche und abnorme Vergrößerung der Leber (Hepatomegalie) und / oder Vergrößerte Milz (Splenomegalie). Da der Körper Fette und fettlösliche Vitamine (Vitamine A, D, E und K) nicht richtig aufnehmen kann, können bei betroffenen Kindern auch Wachstumsdefizite und Entwicklungsstörungen auftreten. Auch eine gestörte Aufnahme lebenswichtiger Nährstoffe kann zu Rachitis, - ein Zustand, der durch Erweichung, Schwächung der Knochen gekennzeichnet ist (Mangel an Vitamin D), Sehstörungen (Vitamin-A-Mangel), schlechte Koordination und Entwicklungsverzögerungen (Vitamin-E-Mangel) und Probleme mit der Blutgerinnung (Vitamin-K-Mangel).

Bei etwa 15 Prozent der Patienten führt eine fortschreitende Lebererkrankung zu einer Vernarbung der Leber (Zirrhose) und Leberversagen. Es ist unmöglich festzustellen, welche Kinder ein Risiko für eine schwere progressive Lebererkrankung mit Alagille-Syndrom haben.

Viele Menschen mit Alagille-Syndrom haben Herzproblemedie von gutartigen Herzgeräuschen bis hin zu schweren strukturellen Defekten reichen können. Murmeln im Herzen Ist ein zusätzlicher Ton, der während eines Herzschlags gehört wird. Herzgeräusche bei Kindern mit der Erkrankung werden normalerweise durch eine Verengung der Blutgefäße in der Lunge (Lungenarterienstenose) verursacht. Die häufigste Herzerkrankung ist die periphere Pulmonalstenose, bei der einige der Blutgefäße, die Blut in die Lunge transportieren (Lungenarterien), verengt sind (Stenose). Einige Kinder mit Alagille-Syndrom können komplexe Herzfehler haben, von denen die Fallot-Tetrade am häufigsten ist. Die Fallot-Tetralogie ist eine seltene Form der Zyanose Herzkrankheiten. Zyanose Ist eine anormale bläulich-bläuliche Verfärbung der Haut und der Schleimhäute, die aufgrund eines niedrigen Sauerstoffgehalts im Blutkreislauf auftritt.

Die Fallot-Tetralogie besteht aus einer Kombination verschiedener Herzfehler:VentrikelseptumdefektVerhinderung des Blutabflusses aus der rechten Herzkammer in die Lunge aufgrund einer abnormalen Verengung der Öffnung zwischen der Lungenarterie und der rechten Herzkammer (Lungenstenose), eine verschobene Aorta, die dazu führt, dass Blut sowohl vom rechten als auch vom linken Ventrikel in die Aorta fließt, und eine abnormale Vergrößerung des rechten Ventrikels Ventrikel.

Zusätzliche Herzfehlerdie beim Alagilles-Syndrom auftreten können, umfassen Ventrikelseptumdefekte, Vorhofseptumdefekte, offener Ductus arteriosus und Coarctation der Aorta. Einige Studien haben gezeigt, dass in seltenen Fällen ein Zusammenhang mit Wolff-Parkinson-White-Syndrom, ein Zustand, der durch elektrische Störungen im Herzen gekennzeichnet ist.

Einige Menschen mit der Störung haben möglicherweise Augenanomalien, insbesondere posteriores Embryotoxon, ein Zustand, der durch eine Verdickung des Anulus gekennzeichnet ist, der normalerweise die Hornhaut des Auges auskleidet. Die Hornhaut ist eine dünne, transparente Membran, die den Augapfel bedeckt. In den meisten Fällen ist das posteriore Embryotoxon eine gutartige Anomalie, die in erster Linie hilft Stellen Sie eine klinische Diagnose und das Sehvermögen ändert sich normalerweise nicht, obwohl die Klarheit leicht abnehmen kann Vision. Seltener kann es sein andere Augenanomalienwie die Axenfeld-Anomalie, eine Erkrankung, bei der die Filamente der Iris abnorm an der Hornhaut befestigt sind, oder die fortschreitende Netzhautdegeneration (Retinopathie pigmentosa). Die Netzhaut sind die dünnen Schichten von Nervenzellen, die die innere Oberfläche des Augenhintergrunds auskleiden. spüren Licht und wandeln es in Nervensignale um, die dann über das Sehvermögen an das Gehirn weitergeleitet werden Nerv.

Menschen mit Alagille-Syndrom haben normalerweise markante Gesichtszügeeinschließlich tiefliegender und weit auseinanderliegender Augen (Hypertelorismus), spitzes Kinn, breite Stirn und tiefliegende Augen. Bei älteren Menschen und Erwachsenen kann das Kinn größer und vorstehender erscheinen (Prognathie).

Einige Menschen mit der Störung haben möglicherweise Skelettanomalieneinschließlich eines Schmetterlingswirbels, ein Zustand, bei dem bestimmte Knochen in der Wirbelsäule unregelmäßig geformt sind. Dieser Zustand wird oft auf Röntgenbildern festgestellt, aber normalerweise verursacht die Pathologie keine Symptome oder Probleme.

Außerdem können bei Menschen mit der Störung zusätzliche Symptome auftreten, einschließlich:

• Nierenanomalien;
• Pankreasinsuffizienz;
• Gefäßanomalien;
• leichte Entwicklungsverzögerungen und kognitive Beeinträchtigungen.

Nierenanomalien kann bei Menschen mit Alagille-Syndrom häufiger auftreten, verursacht durch eine Mutation in einem Gen NOTCH2 und umfassen ungewöhnlich kleine Nieren, das Vorhandensein Nierenzysten und verminderte oder beeinträchtigte Nierenfunktion. Pankreas Ist ein kleines Organ hinter dem Magen, das Enzyme absondert, die in den Darm gelangen und die Verdauung unterstützen. Die Bauchspeicheldrüse schüttet auch andere Hormone aus, wie z Insulinwas hilft, Zucker abzubauen. Pankreasinsuffizienz Dies ist der Fall, wenn die Bauchspeicheldrüse nicht genügend Enzyme produzieren oder in den Darm transportieren kann, um den Abbau und die Aufnahme von Nahrung und Nährstoffen zu unterstützen.

Auch Menschen mit Alagilles-Syndrom können sich entwickeln Anomalien bestimmter Blutgefäße (Gefäßanomalien), einschließlich solcher in Gehirn, Leber, Lunge, Herz und Nieren. Gefäßanomalien im Gehirn können zu Blutungen im Gehirn führen (intrakranielle Blutung) und Schlaganfall. Einige Menschen mit der Störung entwickeln eine Erkrankung, die als Moyamoya-Syndrom bekannt ist. Das Moyamoya-Syndrom ist eine fortschreitende Erkrankung, die durch eine Verengung (Stenose) und/oder einen Verschluss (Okklusion) im Schädel der Halsschlagader, der Hauptschlagader, die das Blut zum Gehirn transportiert, gekennzeichnet ist. Intrakranielle Blutungen und andere Gefäßanomalien sind potenziell lebensbedrohliche Komplikationen und machen einen signifikanten Prozentsatz der Mortalität und Morbidität beim Alagille-Syndrom aus.

Ursachen

Das Alagille-Syndrom wird durch Mutationen in einem von zwei Genen verursacht - JAG1 oder NOTCH2. Genmutationen JAG1 wurden in mehr als 88 Prozent der Fälle identifiziert. Genmutationen NOTCH2 machen weniger als 1 Prozent der Fälle aus. Diese Mutationen werden autosomal-dominant vererbt. In einigen Fällen treten Mutationen aufgrund einer spontanen genetischen Veränderung (d. h. einer neuen Mutation) zufällig auf.

Dominante genetische Störungen treten auf, wenn nur eine Kopie eines mutierten Gens benötigt wird, damit die Störung auftritt. Ein Gen mit einer Mutation kann von beiden Elternteilen vererbt werden oder das Ergebnis einer neuen Mutation (Genveränderung) bei der betroffenen Person sein. Das Risiko, bei jeder Schwangerschaft ein Gen mit einer Mutation von einem Elternteil an die Nachkommen zu vererben, beträgt 50 Prozent. Das Risiko ist für Männer und Frauen gleich.

Betroffene Populationen

Das Alagille-Syndrom betrifft Männer und Frauen gleichermaßen. Die geschätzte Inzidenz des Syndroms beträgt etwa 1 von 30.000 bis 45.000 Menschen in der Allgemeinbevölkerung. In einigen Fällen kann die Krankheit fehldiagnostiziert oder fehldiagnostiziert werden, was es schwierig macht, die wahre Häufigkeit des Syndroms in der Allgemeinbevölkerung zu bestimmen.

Diagnose

Die Diagnose des Alagilles-Syndroms basiert auf der Identifizierung charakteristischer Symptome, einer detaillierten Anamnese des Patienten, einer gründlichen klinischen Untersuchung und verschiedenen spezialisierten Tests. Da die Symptome des Alagilles-Syndroms so unterschiedlich sind, kann die Diagnose schwierig sein. Chirurgische Entfernung und mikroskopische Untersuchung von Lebergewebe (Leberbiopsie) können einen Mangel in den Gallengängen aufdecken. Obwohl ein Gallengangsmangel als ein Schlüsselmerkmal der Krankheit angesehen wird, ist dieses Symptom bei Kindern mit der Erkrankung nicht immer vorhanden.

Ein Arzt kann ein Syndrom vermuten, wenn eine Person zusätzlich zu einer Galleninsuffizienz drei der folgenden fünf klinischen Symptome aufweist Gänge: Symptome einer Lebererkrankung oder Cholestase, Herzfehler, Skelettanomalie, Augenanomalie (Ophthalmologie) und / oder Unterscheidungsmerkmale Gesichter.

Zusätzlich zu einer Leberbiopsie können Ärzte andere Tests durchführen, um die Diagnose der Erkrankung zu erleichtern. Solche Tests können Bluttests zur Bestimmung der Leberfunktion und zum Nachweis von Mängeln an fettlöslichen Vitaminen, Augenuntersuchungen, Röntgen der Wirbelsäule zur Erkennung charakteristischer Veränderungen, Ultraschall der Organe des hepatobiliären Systems (z. B. Leber, Bauchspeicheldrüse) Drüsen, Gallenblase und Milz), um Anomalien zu erkennen oder andere Zustände auszuschließen, und Untersuchung der Struktur und Funktion des Herzens, um potenzielle Herzanomalien zu erkennen.

Die Diagnose des Alagilles-Syndroms kann in vielen Fällen durch molekulargenetische Tests bestätigt werden, die das Vorliegen einer Genmutation nachweisen JAG1 oder NOTCH2. Bei einigen Menschen mit der Erkrankung kann die Mutation jedoch durch Gentests nicht erkannt werden. JAG1 oder NOTCH2.

Standardbehandlungen

Die Behandlung des Alagille-Syndroms konzentriert sich auf die spezifischen Symptome, die jede Person erlebt. Die Behandlung kann die koordinierten Bemühungen eines Spezialistenteams erfordern. Kinderärzte, Gastroenterologen, Kardiologen, Augenärzte und andere medizinische Fachkräfte müssen möglicherweise die Versorgung eines Kindes systematisch und umfassend planen. Bei Menschen mit Alagilles-Syndrom sollte ein einfaches Echokardiogramm (Ultraschall des Herzens) durchgeführt werden, auf das untersucht werden muss Thema Herzbeteiligung, Bauchultraschall zur Untersuchung auf Leber- und Nierenanomalien und Untersuchung Auge. Wenn zuvor keine Daten zu bestimmten Symptomen erhoben wurden, wird außerdem ein Screening der Kopfblutgefäße empfohlen. für Kinder, die alt genug sind, um ohne Betäubung oder Sedierung zur Untersuchung zu sitzen Drogen.

Bei Personen mit Malabsorption ist eine zusätzliche Behandlung mit Vitaminen und Nährstoffen erforderlich. Eine solche Behandlung kann die Wiederherstellung der Vitamine A, D, E und K umfassen. Kleinkindern kann eine mittelkettige Triglyceridformel verabreicht werden, da diese Form von Fett von Menschen mit Alagilles-Syndrom, die an Cholestase leiden, besser aufgenommen wird. Einige kranke Kinder benötigen möglicherweise Nahrung durch einen Schlauch, der von der Nase zum Magen führt (nasogastrische Sonde). oder durch einen Schlauch, der direkt in den Magen durch einen kleinen Einschnitt in die Bauchdecke und den Magen eingeführt wird (Gastrostomie). eine Tube).

Für Menschen mit cholestatischer Lebererkrankung kann eine spezifische Behandlung angezeigt sein. Das Medikament Ursodesoxycholsäure wird verwendet, um den Gallenfluss zu verbessern, was zu einer Verringerung einiger Symptome wie Juckreiz oder Cholesterinbildung (Xanthom) führen kann. Krankheitsbedingter Pruritus ist jedoch oft therapieresistent. Zusätzliche Medikamente, die zur Behandlung von Juckreiz verwendet wurden, sind Antihistaminika, Rifampin, Cholestyramin und Naltrexon. Es wird auch empfohlen, Ihre Haut mit Feuchtigkeitscremes zu versorgen. Cholestyramin kann auch für Personen mit hohem Cholesterinspiegel oder Xanthome indiziert sein.

Einige betroffene Säuglinge und Kinder mit Alagille-Syndrom, die nicht auf medikamentöse und diätetische Therapien ansprechen, können mit einer Operation behandelt werden. Ein chirurgischer Eingriff wird verwendet, um die Rezirkulation von Gallensäuren zwischen der Leber und dem Magen-Darm-Trakt zu unterbrechen oder abzulehnen. Diese Therapie hat gezeigt, dass sie bei einigen Kindern bestimmte Symptome wie verminderten Juckreiz oder Xanthombildung verbessern kann.

In schweren Fällen der Erkrankung (d. h. in Fällen, in denen Zirrhose oder Leberversagen fortgeschritten ist) oder bei denen andere Behandlungen erfolglos waren), kann eine Transplantation (Transplantation) erforderlich sein Leber.

Zusätzliche Komplikationen, die mit dem Alagilles-Syndrom verbunden sein können, einschließlich Anomalien des Herzens, der Blutgefäße und der Nieren, werden auf die übliche Weise behandelt. In einigen Fällen kann ihre Therapie eine Operation umfassen.