Gaucher-Krankheit: Was ist das, Ursachen, Symptome, Behandlung, Prognose

Was ist Morbus Gaucher?

Gaucher-Krankheit (Sphingolipidose) ist eine seltene erbliche Stoffwechselerkrankung, bei der ein Mangel des Enzyms Glucocerebrosidase zu einer Akkumulation von schädliche Mengen bestimmter Fette (Lipide), insbesondere Glykolipid-Glucocerebrosid, im ganzen Körper, insbesondere in den Knochen Gehirn, Milz und Leber.

Die mit der Gaucher-Krankheit verbundenen Symptome und körperlichen Anzeichen variieren stark von Patient zu Patient. Manche Menschen haben wenige oder keine Symptome; andere können schwerwiegende Komplikationen haben. Häufige Manifestationen der Krankheit sind eine abnorm vergrößerte Leber und/oder Milz (Hepatosplenomegalie), niedrige zirkulierende rote Blutkörperchen (Anämie), niedrige Blutplättchen (Thrombozytopenie) und Skelett- Anomalien. Blutplättchen sind Blutzellen, die bei der Blutgerinnung helfen, und Patienten mit Thrombozytopenie können Blutungsprobleme haben.

Es gibt drei Hauptformen der Gaucher-Krankheit, die durch das Fehlen oder Vorhandensein und den Grad neurologischer Komplikationen gekennzeichnet sind. Alle drei Formen der Erkrankung werden autosomal-rezessiv vererbt.

Gaucher-Krankheit wird klassifiziert als lysosomale Speicherkrankheit (LBN). Lysosomen sind die wichtigsten Verdauungseinheiten in Zellen. Enzyme in Lysosomen spalten oder „verdauen“ Nährstoffe, einschließlich einiger komplexer Kohlenhydrate und Fette. Bei der Gaucher-Krankheit reichern sich bestimmte Zucker (Glukose), die als Glykolipide bekannt sind, aufgrund eines Mangels an einem Enzym, der Glukozerebrosidase, abnormal im Körper an. Diese Lipidakkumulation führt zu verschiedenen Symptomen oder körperlichen Anzeichen, die mit der lysosomalen Speicherkrankheit verbunden sind. Morbus Gaucher ist die zweithäufigste Form der lysosomalen Speicherkrankheit (Morbus Fabry ist die häufigste LBN).

Anzeichen und Symptome

Forscher haben drei verschiedene Formen der Gaucher-Krankheit identifiziert, die durch das Fehlen (Typ 1) oder das Vorhandensein und den Grad (Typ 2 oder Typ 3) neurologischer Komplikationen getrennt sind. Weitere Formen der Gaucher-Krankheit sind die perinatale Form und die kardiovaskuläre Form. Die spezifischen Symptome bei Menschen mit der Krankheit sind sehr unterschiedlich. Einige Patienten haben wenige Symptome, andere keine Symptome (asymptomatische Träger); andere haben chronische und manchmal schwere Komplikationen.

Gaucher-Krankheit Typ 1 auch als nicht neuropathisch bekannt, da es das zentrale Nervensystem (Gehirn und Rückenmark) nicht beeinflusst. Die Gaucher-Krankheit Typ 1 ist die häufigste Form der Krankheit. Die meisten Menschen mit Typ-1-Krankheit leiden an leichten Blutergüssen aufgrund einer geringen Menge an Blutgerinnungszellen, die als Blutplättchen bekannt sind.Thrombozytopenie), chronische Müdigkeit aufgrund niedriger Konzentrationen der zirkulierenden roten Blutkörperchen (Anämie) und eine abnormal vergrößerte Leber und/oder Milz (Hepatosplenomegalie). Betroffene Menschen können auch verschiedene Knochen im Körper nicht mit Blut versorgen, was zu dumpfer oder starker Knochenschmerz, Degeneration und Deformation der betroffenen Knochen, Ausdünnung und Schwächung Knochen (Osteoporose). Solche Skelettanomalien führen zu einer erhöhten Anfälligkeit für Frakturen.

Gaucher-Krankheit Typ 2, auch bekannt als akute neuronopathische Gaucher-Krankheit, tritt bei Neugeborenen und Säuglingen auf und ist durch neurologische Komplikationen aufgrund einer abnormalen Ansammlung von Glucocerebrosid in gekennzeichnet Gehirn. Milzvergrößerung (Splenomegalie) ist oft das erste Symptom und kann vor dem 6. Lebensmonat auftreten. Vergrößerte Leber (Hepatomegalie) ist nicht immer offensichtlich. Betroffene Kinder können zuvor erworbene motorische Fähigkeiten verlieren und einen niedrigen Muskeltonus aufweisen (Hypotonie), unwillkürliche Muskelkrämpfe (Spastizität), die zu langsamen, starren Handbewegungen führen und Beine Schielen. Darüber hinaus können betroffene Kinder erleben:

• Schluckbeschwerden (Dysphagie), was zu Fütterungsschwierigkeiten führen kann;
• falsche Positionierung oder Beugung des Halses (Retroflexion);
• eine Unfähigkeit, an Gewicht zuzunehmen und mit der erwarteten Geschwindigkeit zu wachsen (Unfähigkeit, sich zu entwickeln);
• pfeifendes geräuschvolles Atmen (Stridor-Atmung) durch Muskelkontraktion des Stimmapparates (Larynxspasmus).

Anämie und Thrombozytopenie können ebenfalls auftreten.

Die Typ-2-Erkrankung führt oft zu lebensbedrohlichen Komplikationen wie dem Atemnotsyndrom des Neugeborenen oder Aspiration Lungenentzündung. Bei schwerkranken Neugeborenen können Hautanomalien und generalisierte Ödeme auftreten, die in den ersten Lebenswochen versterben. Bei einigen Kindern mit Gaucher-Krankheit Typ 2 ist die Lebenserwartung deutlich reduziert, wobei der Tod in der Regel im Alter zwischen 1 und 3 Jahren eintritt.

Gaucher-Krankheit Typ 3Auch bekannt als chronische neuronopathische Gaucher-Krankheit, tritt sie während des ersten Lebensjahrzehnts auf. Zusätzlich zu den oben besprochenen Blut- und Knochenanomalien entwickeln kranke Menschen neurologische Komplikationen, die sich langsamer entwickeln und fortschreiten als bei einer Störung 2 Typ. Assoziierte neurologische Komplikationen umfassen:

• geistige Verschlechterung;
• Unfähigkeit, willkürliche Bewegungen zu koordinieren (Ataxie);
• kurz, ähnlich wie Schock Muskelkrämpfe in Armen, Beinen oder am ganzen Körper (myoklonische Anfälle).

Manche Menschen mit Typ-3-Krankheit können Schwierigkeiten haben, ihre Augen von einer Seite zur anderen zu bewegen (horizontale Blickparese). Patienten mit Typ-3-Krankheit können auch eine vertikale Blickparese haben, die normalerweise später als die horizontale Blickbewegung auftritt. Ein erheblicher Teil der Patienten entwickelt auch Lungenerkrankung (interstitielle Lungenerkrankung). Patienten mit Typ-3-Störung können eine große Variabilität in der Präsentation und im klinischen Verlauf aufweisen. Einige kranke Patienten können heranwachsen oder 20 Jahre alt werden, während andere viel länger leben (30-40 Jahre). Wenn die Schwierigkeit zunimmt, benötigen die Betroffenen möglicherweise Hilfe bei täglichen Aufgaben (wie Essen, Baden und Fortbewegung).

Perinatale letale Form oder fetale / neugeborene Gaucher-Krankheit tritt bei weniger als 5 % der Patienten auf. Dieser Typ ist sehr schwerwiegend und wird mit dem Tod vor dem Alter von 3 Monaten oder sogar im Mutterleib in Verbindung gebracht. Der Fötus / Neugeborene kann ein ausgedehntes Hautödem haben, das zu einer Ansammlung von Flüssigkeit in der Lunge, Herz oder unter der Haut. Andere Symptome sind Blutungen im Schädelinneren (intrakranielle Blutung), Abschälen der Haut (nebelhaftes ichthyosiformes Erythrodema) mit rötlichem Aussehen und Fixierung der Gelenke in gebeugter Position (angeborene multiple Arthrogrypose).

Herz-Kreislauf-Form gekennzeichnet durch eine Schädigung des Zentralnervensystems, z. B. mit der Schwierigkeit, Augenbewegungen in die gewünschten Richtungen einzuleiten (okulomotorische Apraxie). Andere Symptome sind Verkalkung der Mitral- und Aortenklappe, Hornhauttrübung und leichte Splenomegalie. Kalziumablagerungen im Herzen können den Blutfluss zu diesen Klappen verringern und den Blutdruck erhöhen. Es kann auch eine supernukleäre Ophthalmoplegie vorliegen, die Probleme mit dem Gleichgewicht, Gehen und Denken verursacht. Herzbedingte Komplikationen und damit verbundene neurologische Probleme führen zu einer verkürzten Lebenserwartung.

Ursachen

Die Krankheit wird durch Veränderungen (Mutationen) in einem Gen verursacht GBA.

Alle drei Formen der Gaucher-Krankheit werden autosomal-rezessiv vererbt. Menschliche Merkmale, einschließlich klassischer genetischer Erkrankungen, sind das Produkt des Zusammenspiels zweier Gene, eines vom Vater und das andere von der Mutter.

Rezessive genetische Störungen treten auf, wenn eine Person ein anormales Gen von jedem Elternteil erbt. Wenn eine Person von jedem Elternteil ein normales Gen und ein anormales Gen für die Krankheit erhält, ist die Person ein Träger der Erkrankung, aber normalerweise asymptomatisch. Das Risiko, dass zwei Trägereltern das abnorme Gen weitergeben und somit das Baby infizieren, beträgt bei jeder Schwangerschaft 25 %. Das Risiko, ein Kind zu bekommen, das wie die Eltern Träger ist, beträgt bei jeder Schwangerschaft 50 %. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind von beiden Elternteilen normale Gene erhält, beträgt 25 %. Das Risiko ist für Männer und Frauen gleich.

Betroffene Populationen

Alle Formen der Gaucher-Krankheit betreffen Männer und Frauen gleichermaßen. Die Typ-1-Krankheit ist die häufigste Form und macht mehr als 90 Prozent der kaukasischen Fälle aus. Bei Menschen mit Typ-1-Störung treten die Symptome normalerweise in der Adoleszenz auf, aber das Erkrankungsalter reicht von der Kindheit bis zum Erwachsenenalter. Das Erkrankungsalter der Gaucher-Krankheit Typ 2 liegt im frühen Kindesalter. Das Erkrankungsalter der Gaucher-Krankheit Typ 3 variiert, die Erkrankung beginnt jedoch meist im Kindes- oder Jugendalter. Die Inzidenz neuropathischer Formen der Gaucher-Krankheit, dh der Anteil solcher Fälle, ist bei der nicht-kaukasischen Rasse höher.

In den Vereinigten Staaten gibt es etwa 6.000 Menschen mit Gaucher-Krankheit. In Russland ist es unbekannt. Die Störung ist die häufigste genetische Störung bei aschkenasischen Juden, wobei die Inzidenz bis zu 1 von 450 Geburten betragen kann. Es gibt keine ethnische Prävalenz im Zusammenhang mit der Gaucher-Krankheit Typ 2 oder 3. Es gibt jedoch einen Subtyp der Gaucher-Krankheit Typ 3, der in der schwedischen Region Norrbotten häufiger vorkommt (Morbus Norrbotten). Die geschätzte Prävalenz in der schwedischen Bevölkerung von Norrbotten beträgt 1 zu 50.000.

Diagnose

Die Diagnose Morbus Gaucher sollte bei Menschen mit ungeklärter Anämie und leichten Blutergüssen in Betracht gezogen werden, insbesondere wenn sie eine vergrößerte Milz und Leber sowie Frakturen haben. Die Diagnose der Krankheit kann durch eine sorgfältige klinische Bewertung und verschiedene spezialisierte Tests, insbesondere Tests (z Analyse), die die Aktivität der sauren Beta-Glucosidase in Leukozyten oder Hautzellen (Fibroblasten) messen und genetische (DNA) Analyse ursächlicher Gendefekte (Mutationen). Notiz: der Enzymtest kann Träger nicht zuverlässig nachweisen.

Enzym-Assay-Test Ist ein Standardinstrument, das von Ärzten verwendet wird, um jemanden zu diagnostizieren, von dem angenommen wird, dass er an Morbus Gaucher leidet, da diese Patienten normalerweise eine niedrige Glucocerebrosidase-Enzymaktivität aufweisen. Wenn die Ergebnisse etwas niedrig sind, sollte der Arzt die Person zum Gentest auf Mutationen im Gen überweisen. GBA. Gentests werden durch Blut oder Speichel durchgeführt. Die Identifizierung zweier ursächlicher Gendefekte in Kombination mit den Ergebnissen von Enzymtests bestätigt die Diagnose der Krankheit. Personen mit nur einem Gendefekt können Träger sein oder, wenn sie eine niedrige Beta-Glucosidase aufweisen, von einem zweiten nicht nachgewiesenen Gendefekt (Mutation) betroffen sein. In dieser Situation kann der Patient an einen geeigneten genetischen Spezialisten überwiesen werden. DNA-Analyse identifiziert Personen, die die Mutation im Gen tragen GBAdie die Mutation an Kinder weitergeben können.

Eine vorgeburtliche Diagnose der Gaucher-Krankheit ist möglich, wenn eine bekannte Genmutation in der Familie vorliegt GBA. Die Tests können mit Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie (CVS) durchgeführt werden, aber dies ist selten, es sei denn, es liegt eine Familienanamnese der Gaucher-Krankheit Typ 2 vor. Bei der Amniozentese wird eine Probe der den Fötus umgebenden Flüssigkeit (Fruchtwasser) entnommen und analysiert, während bei der CVS Gewebeproben aus einem Teil der Plazenta entnommen werden. Eine pränatale Diagnose kann eine eindeutige Diagnose der Krankheit bestätigen, bestimmt jedoch nicht den Typ.

Standardbehandlungen

Das Hauptziel der Therapie ist es, die Lebensqualität der Patienten zu verbessern, indem ihnen die Möglichkeit gegeben wird, ihren gewohnten Tagesabläufen nachzugehen. Aktivitäten wie Arbeiten ohne übermäßiges Ermüdungsgefühl oder normales Gehen ohne Schmerzen Gelenke. Weitere Ziele sind die Vermeidung schwerer Komplikationen wie die Verringerung der Knochendichte bis hin zur Ausdünnung, Schwächung der Knochen (Osteoporose) und kleinere Frakturen oder Kurzatmigkeit aufgrund einer verminderten Lungenfunktion. Die Normalisierung des kindlichen Wachstums auf ein normales Wachstum kann auch das Ziel einer mehrjährigen Therapie und eines normalen Pubertätsbeginns sein.

Die Behandlung ist für jeden Patienten individuell, abhängig von der Art der Erkrankung. Die Gaucher-Krankheit vom Typ 1 gilt als heilbar und mild, da sie keine neurologischen Symptome mit sich bringt, da das Gehirn nicht betroffen ist. Typ 2 gilt derzeit aufgrund der schnellen und irreversiblen Hirnschädigung im Säuglingsalter als nicht heilbar. Typ 3 umfasst immer noch neurologische Schäden, aber diese Symptome schreiten langsamer voran als Typ 2. Derzeit gibt es von der FDA zugelassene medikamentöse Therapien, zu denen die Enzymersatztherapie (ERT) und die substratwiederherstellende Therapie (SVT) gehören.

Enzymersatztherapie (ERT) hat sich bei Patienten mit Typ-1-Pathologie als wirksam erwiesen. In Studien zur ERT verbesserten sich Anämie und niedrige Thrombozytenzahl, eine vergrößerte Leber und Milz wurden signifikant reduziert und die Skelettparameter verbesserten sich. Diese systemischen Manifestationen verbessern sich auch bei Personen mit Gaucher-Krankheit Typ 2 und 3, die sich einer ERT unterziehen. Die ERT ist jedoch nicht wirksam bei der Behandlung einiger der neurologischen Symptome, die mit der Gaucher-Krankheit Typ 2 und 3 verbunden sind.

ERT wird alle 2 Wochen durch intravenöse Infusion oder in Infusionszentren verabreicht, in National Gaucher Disease Center oder zu Hause mit Hilfe eines Familienmitglieds / Freundes oder einer Krankenschwester Heimpflege. Drei aktuelle von der FDA zugelassene ERT-Medikamente umfassen Imiglucerase (Cerezyme), Velaglucerase alpha (Vpriv) und Taliglucerase (Eliso).

Die Injektion eines Orphan Drug mit Allucerase (Ceredase) aus der Plazenta wurde zugelassen Von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) im Jahr 1991 zur Behandlung der Gaucher-Krankheit 1. Art. Es war die erste ERT, die zur Behandlung der Typ-1-Erkrankung wirksam war.

Eine synthetische Form dieses Medikaments, Imiglucerase (Cerezyme), wurde 1994 zugelassen. Um Cerezyme zu erhalten, wird rekombinante DNA-Technologie oder Gentechnik verwendet. Dies war ein wichtiger Schritt zur Überwindung der Beschränkungen der Verfügbarkeit von Ceredase, die aus der menschlichen Plazenta gewonnen wurde. Folglich wurde Ceredase vom Markt genommen, da ähnliche Medikamente ohne Bioverfügbarkeitsprobleme aus vom Menschen stammenden Zellen hergestellt wurden. Cerezyme, hergestellt von Genzyme, ersetzt das menschliche lysosomale Enzym Glucocerebrosidase, das bei Menschen mit Morbus Gaucher fehlt.

Ein weiteres von der FDA zugelassenes Glucocerebrosidase-Medikament namens Velaglucerase alpha (Handelsname Vpriv), das aus einer kontinuierlichen menschlichen Zelllinie gewonnen wird, wird von Shire hergestellt.

Eliso (auch bekannt als Taliglucerase alpha) von Pfizer Inc. lizenziert von Protalix BioTherapeutics Inc., wurde 2012 von der FDA zur Behandlung der Gaucher-Krankheit Typ 1 zugelassen. Eliso ist eine injizierbare Langzeit-Enzymersatztherapie, die alle zwei Wochen von einem Arzt verabreicht werden muss. Es verwendet gentechnisch veränderte Karottenzellen, um Glucocerebrosidase zu ersetzen.

Substratrestaurative Therapie kann auch bei bestimmten Patientengruppen eingesetzt werden. Es funktioniert anders als ERT und blockiert die Produktion von Glucocerebrosid (einer Fettsubstanz) durch Hemmung des Enzyms Glucosylceramid-Synthase. Sie kommen in Tabletten/Kapseln und werden täglich eingenommen. SVT darf nicht bei Kindern und Jugendlichen, schwangeren oder stillenden Frauen, älteren Patienten und Menschen mit schweren Nierenerkrankung oder Leber. Zu den beiden derzeit von der FDA zugelassenen Medikamenten gehören Eliglustat und Miglustat.

2014 wurde Eliglustat von Genzyme von der FDA für die Langzeitbehandlung erwachsener Patienten mit Typ-1-Krankheit zugelassen.

Im Jahr 2003 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration die orale Therapie mit Miglustat zur Behandlung von Erwachsenen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Gaucher-Krankheit 1, die aufgrund von Allergien nicht von einer Enzymersatztherapie profitieren konnten, Überempfindlichkeit usw...

Vorhersage

Die Prognose für Typ 1 ist gut. Bei Typ 2 tritt der Tod in der Regel vor dem Alter von 2 Jahren ein. Ohne spezielle Behandlung verläuft Typ 3 über mehrere Jahre tödlich.