Maligne Hyperthermie: Was ist das, Ursachen, Symptome, Behandlung, Prognose

Was ist maligne Hyperthermie?

Maligne Hyperthermie (MH) ist eine erbliche Skelettmuskelerkrankung, die anfällige Personen für lebensbedrohliche Nebenwirkungen (fulminant Krise MH) bei Exposition gegenüber starken volatilen Anästhetika (Halothan, Isofluran, Sevofluran, Desfluran usw.) und Skelettmuskelrelaxantien Succinylcholin.

Anästhetika lösen eine unkontrollierte Freisetzung von Calcium (Ca2 +) aus dem Sarkoplasma aus Retikulum (SR) durch den Ryanodin-Rezeptor (RYR1), was zu einem schnellen und anhaltenden Anstieg des -Spiegels führt myoplasmatisches Ca2+. Ein hohes intrazelluläres Ca2 + aktiviert die Ca2 + -Pumpen im CP und das Sarkolemma, um Kalzium im CP wieder einzufangen bzw. in den extrazellulären Raum zu transportieren. Der Energieverbrauch zur Wiederherstellung der zellulären Kontrolle von Ca2 + verursacht den Bedarf an ATP, das wiederum Wärme produziert. Die Integrität der Muskelmembran ist beeinträchtigt, was zu Hyperkaliämie und Rhabdomyolyse führt. Ohne sofortige Behandlung, Absetzen des Anästhetikums und Gabe von Dantrolen kann die Sterblichkeit 70 % überschreiten. Bei manchen Menschen kann eine Krise der malignen Hyperthermie ohne Anästhesie durch Stress, körperliche Betätigung und hohe Umgebungstemperaturen ausgelöst werden.

Anzeichen und Symptome

Die maligne Hyperthermie ist gekennzeichnet durch einen Hypermetabolismus, der eine Ansammlung von überschüssiger Hitze (Hyperthermie), eine erhöhte Sauerstoffaufnahme und Produktion von Kohlendioxid verursacht, und Hyperkaliämie und Azidose mit Hyperlaktämie. Die Steifheit der Skelettmuskulatur (Steifheit) kann entweder im Masseter-Muskel lokalisiert oder generalisiert sein. Muskelschäden zeigen sich in erhöhten Serum-Kreatinkinase-, Kalium-, Calcium- und Phosphatspiegeln. Rhabdomyolyse mit Myoglobinurie und Myoglobinämie sind häufig. Die Zeit bis zum Einsetzen nach Einleitung der Vollnarkose kann von Minuten bis Stunden variieren, und Patienten können zuvor ohne Komplikationen Anästhetika ausgesetzt worden sein.

Ursachen

Die Krise der malignen Hyperthermie (MH) wird autosomal-dominant mit unvollständiger Penetranz und variabler Expression vererbt. Dominante genetische Störungen treten auf, wenn nur eine Kopie eines abnormalen Gens benötigt wird, um eine bestimmte Störung zu verursachen. Das abnormale Gen kann von einem der Elternteile geerbt werden oder das Ergebnis einer neuen Mutation (Genveränderung) bei der betroffenen Person sein. Das Risiko, das abnorme Gen vom betroffenen Elternteil an die Nachkommen weiterzugeben, beträgt bei jeder Schwangerschaft 50 %. Das Risiko ist für Männer und Frauen gleich.

Molekulargenetische Studien beim Menschen haben das Gen für den Freisetzungskanal des Ryanodinrezeptors Typ 1 (RYR1) auf Chromosom 19 (19q13.1) als primären Locus für MH identifiziert. Eine Reihe von Studien, die in verschiedenen Populationen durchgeführt wurden, haben berichtet, dass Mutationen im RYR1-Gen für ungefähr 50 % der MH-Fälle verantwortlich sind, während 1 % der MH-Fälle mit dem Gen in Zusammenhang standen CACNA1Sbefindet sich auf Chromosom 1 (1q32) (kodiert die a1-Untereinheit des spannungsregulierten Dihydropyridin-Rezeptors (DHPR)). Derzeit im Gen RYR1 mehr als 400 verschiedene Varianten von Mutationen wurden identifiziert (Leiden offene Variationsdatenbank). Nur 31 Mutationen wurden funktionell charakterisiert und erfüllen alle Voraussetzungen für eine Aufnahme in die Europäische MH-Studiengruppe (eng. European MH Group (EMHG)) verursacht maligne Hyperthermie.

Betroffene Populationen

Die Inzidenz von MH während einer Vollnarkose wird auf 1/4200 (vermutete MH) bis 1/250000 (fulminante MH-Krise) geschätzt. Veröffentlichte Berichte unterschätzen wahrscheinlich die wahre Inzidenz aufgrund der Schwierigkeit, moderate Fälle von MH zu identifizieren. In den letzten zehn Jahren haben zwei unabhängige Studien die Inzidenz von RYR1-Varianten in der Allgemeinbevölkerung von 1 von 2000 auf 1 von 3000 Personen geschätzt. Neuere exomale Studien legen nahe, dass die Häufigkeit von RYR1-Varianten höher sein könnte.

Demografische Daten zur Alters- und Geschlechtsverteilung der in die Umfrage überwiesenen Patienten zeigen, dass 68 % davon Männer und 32 % Frauen sind. Akute MH ist weltweit verbreitet und betrifft alle ethnischen Gruppen mit einem Durchschnittsalter von 21-23 Jahren.

Symptomatische Störungen

Maligne Hyperthermie ist mit anderen Myopathien wie der zentralen Kernerkrankung verbunden (BCS), Multi-Rod-Myopathie und Nemalin-Myopathie sowie schwere Rhabdomyolyse und Hitze Störung.

• MYOPATHIEN IM ZUSAMMENHANG MIT MUTATIONEN IM RYR1-GEN: Eine zunehmende Zahl angeborener Myopathien ist mit stark penetrierenden dominanten und rezessiven Mutationen im Gen verbunden RYR1. Angeborene Myopathien sind eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von erblichen Muskelerkrankungen, die im Kindesalter beginnen. Muskelschwäche und histopathologische Merkmale, einschließlich: zentrale Stäbchen, Nemalinkörper und zentrale Kerne. Neuere Studien zeigen, dass bei > 50% der Patienten mit angeborenen Myopathien RYR1-Mutationen beobachtet wurden. Diese Myopathien umfassen Nemalin-Myopathie, angeborenes Fasertyp-Ungleichgewicht und kardiale Myopathie, die eine zentrale Stäbchen-Erkrankung und eine Multi-Stab-Myopathie umfassen. Obwohl kongenitale Myopathien rezessive Erkrankungen sind, tragen die meisten Patienten mit Zentralstäbchen-Erkrankung dominante Mutationen im Gen RYR1.
• THERMISCHE STÖRUNG, RABDOMYOLYSE UND MH: Eine Untergruppe von Personen, die anfällig für maligne Hyperthermie sind, kann in Kombination mit körperlicher Betätigung und/oder Einwirkung von Umgebungswärme Symptome entwickeln, die mit MH in Verbindung stehen. Es gibt zahlreiche Berichte über bekannte MH-anfällige Patienten, die sich entwickelt haben tödliche oder fast tödliche hypermetabolische Krise aufgrund von Bewegung und / oder Hitze aussetzen. Es ist seit langem bekannt, dass MZ-anfällige Schweine hypermetabolische Krisen entwickeln, wenn sie volatilen Anästhetika, körperlicher Anstrengung oder Hitze ausgesetzt sind. Darüber hinaus werden MH-empfindliche Patienten derzeit nicht durch Exposition gegenüber flüchtigen Stoffen identifiziert. Anästhetika und durch unerklärliche Hitzeintoleranz oder durch körperliche Anstrengung Rhabdomyolyse. Eine europäische Studie mit 12 Probanden mit ungeklärter anstrengender Rhabdomyolyse ergab, dass 10 Patienten aufgrund von Muskelkontrakturtests anfällig für MH waren. Genmutationen wurden bei drei von 10 MH-empfindlichen Probanden gefunden RYR1. Während es früher Zweifel gab, wird jetzt gerne zugegeben, dass einige Leute es haben wache MH-ähnliche Krisen auftreten, und dass belastungsinduzierte Rhabdomyolyse sein kann ein häufiges Symptom.

Diagnose

Viele Menschen mit maligner Hyperthermie haben ansonsten keine Probleme. Daher ist es schwierig, diese Personen zu identifizieren, bevor sie eine Vollnarkose erhalten. Eine Familienanamnese der Erkrankung ist wichtig, ebenso wie eine Vorgeschichte von unerwünschten metabolischen Reaktionen auf die Anästhesie. Eine definitive Diagnose der MH-Anfälligkeit wird mit dem Halothan-Coffein-Kontrakturtest (HCCT) gestellt, der an einer Beinmuskelbiopsie durchgeführt wird. Diese Tests basieren auf der unterschiedlichen kontraktilen Reaktion von normalen und MH-Muskeln auf Halothan und Koffein. Der Test ist invasiv, erfordert eine Muskelbiopsie und kann nur in spezialisierten MH-Diagnosezentren durchgeführt werden.

Standardbehandlungen

Eine erfolgreiche Behandlung einer Episode einer malignen Hyperthermie umfasst das schnelle Absetzen des Anästhetikums, das Kühlen und die intravenöse Verabreichung des Muskelrelaxans Dantrolen. Dantrolen hemmt den Kalziumfreisetzungskanal in der Skelettmuskulatur, ohne die neuromuskuläre Übertragung zu beeinträchtigen, und ist sowohl zur Vorbeugung als auch zur Behandlung einer fulminanten MH-Krise wirksam. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 2,4 mg / kg i.v., mit zusätzlichen Erhöhungen nach Bedarf für eine akute Episode.

In Russland wird Dantrolen nicht verwendet, da das Medikament nicht von den Gesundheitsdiensten der Russischen Föderation registriert ist.

Vorhersage

Wenn die MH-Krise frühzeitig behandelt wird, ist eine vollständige Erholung zu erwarten. Es kann jedoch zu multiplem Organversagen und Tod kommen, und in den Vereinigten Staaten werden pro Jahr mehrere Todesfälle verzeichnet, in Russland gibt es viel mehr. Vor der FDA-Zulassung für Dantrolen USA in den späten 1970er Jahren zur Behandlung von MH, die Sterblichkeit durch akute MH-Reaktionen in den USA war höher 70%. Derzeit beträgt die Mortalität durch akute MH weniger als 5%. In Russland wird das Muskelrelaxans Dantrolen nicht verwendet, da es von den Gesundheitsdiensten der Russischen Föderation nicht registriert ist.