Phenylketonurie: Was ist das, Ursachen, Symptome, Behandlung, Prognose?

Was Phenylketonurie?

Phenylketonurie (Abk. PKU), weniger bekannt als Phenylalanin-Hydroxylase-Mangelist der häufigste angeborene Fehler im Aminosäurestoffwechsel. Der Einfachheit halber verwendet der Artikel die Begriffe Phenylketonurie. Die Folge ist ein Mangel des Enzyms Phenylalanin-Hydroxylase (PAH), das die Fähigkeit des Körpers, die essentielle Aminosäure Phenylalanin zu verstoffwechseln, verringert. Dies führt zu einer Ansammlung von Phenylalanin in Körperflüssigkeiten. Erhöhte Phenylalaninspiegel wirken sich negativ auf die kognitive Funktion aus, und Menschen mit klassischer PKU sind fast haben immer eine geistige Behinderung, es sei denn, die Spiegel werden durch diätetische oder pharmakologische Maßnahmen kontrolliert Behandlung.

Anzeichen und Symptome

Babys mit Phenylketonurie sehen bei der Geburt normalerweise normal aus. Bei frühzeitiger Untersuchung und diätetischer Behandlung zeigen betroffene Personen möglicherweise nie PKU-Symptome. Unbehandelte Säuglinge mit Phenylketonurie, die in den ersten Lebenstagen nicht diagnostiziert werden, können jedoch schwach und unterernährt sein. Andere Symptome der PKU können Erbrechen, Reizbarkeit und / oder ein roter Hautausschlag mit leichten Pickeln sein. Im Alter von mehreren Monaten kann sich eine Entwicklungsverzögerung bemerkbar machen. Der durchschnittliche IQ (Intelligenzquotient) unbehandelter Kinder liegt in der Regel unter 50. Die geistige Behinderung bei PKU ist eine direkte Folge eines erhöhten Phenylalaninspiegels im Gehirn, der die Zerstörung der Fettschicht (Myelin) einzelner Nervenfasern verursacht. Es kann auch anrufen

Depression aufgrund eines verringerten Dopamin- und Serotoninspiegels (Neurotransmitter) im Gehirn.

Unbehandelte Säuglinge mit Phenylketonurie haben normalerweise ungewöhnlich helle Augen, Haut und Haare aufgrund eines hohen Phenylalaninspiegels, der die Produktion von Melanin, einer Substanz, die Pigmentierung verursacht, stört. Sie können auch einen muffigen oder "moschigen" Körpergeruch haben, der durch Phenylessigsäure in ihrem Urin oder Schweiß verursacht wird.

Einige unbehandelte PKU-Patienten weisen neurologische Symptome auf, darunter:

• Epilepsie;
• Muskelsteifheit;
• Hyperreflexie;
• Tremor.

Unbehandelte Frauen mit Phenylketonurie, die schwanger werden, haben ein hohes Risiko für Fehlgeburten oder fetale Wachstumsstörungen (intrauterine Wachstumsverzögerung). Kinder von Frauen mit unbehandelter PKU können einen ungewöhnlich kleinen Kopf (Mikrozephalie), angeborene Herzfehler, Entwicklungsstörungen oder Gesichtsanomalien haben. Es besteht ein enger Zusammenhang zwischen der Schwere dieser Symptome und dem hohen Phenylalaninspiegel der Mutter. Daher sollten alle Frauen mit PKU, die die Behandlung abbrechen, die Behandlung wieder aufnehmen, bevor Empfängnis und setzen es während der Schwangerschaft unter der Kontrolle der Stoffwechselgenetik fort und Ernährungsberater.

Ursachen

PKU ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch Mutationen im Phenylalanin-Hydroxylase-Gen (Gen KIPPE, eng. PAK)die Phenylalanin-Hydroxylase exprimiert. Dieses Gen befindet sich bei 12q23.2 und nimmt etwa 171 kb ein. und enthält 13 Exons. Mehr als 500 verschiedene Mutationen im Gen wurden identifiziert PAH.

Gen PAH zeigt eine große allelische Variabilität, und in allen 13 Exons des Gens wurden pathogene Mutationen beschrieben PAH und dessen Flankenbereich. Mutationen können unterschiedlicher Art sein, einschließlich Missense-Mutationen (62% der Allele PAH), kleine oder große Deletionen (13%), Spleißdefekte (11%), stille Polymorphismen (6%), bedeutungslose Mutationen (5%) und Insertionen (2%).

Drei Gene, die mit Defekten in der Biopterin-Synthese assoziiert sind, befinden sich bei 11q22.3-23.3, 10q22 und 2p13, und das Gen für Biopterin-Recycling-Defekte befindet sich bei 4p15.1-16.1.

PKU zeigt eine ausgeprägte genotypische Heterogenität sowohl innerhalb von Populationen als auch zwischen verschiedenen Populationen. Es gibt eine breite Genotyp-Phänotyp-Korrelation (Allele, die dazu neigen, schwerwiegend zu sein, und Allele, die Neigung zur Schwäche), aber nicht verwandte Menschen mit identischen Mutationen weisen eine gewisse Variabilität in der Toleranz gegenüber. auf Phenylalanin.

Betroffene Populationen

- Internationale Statistiken.

Hohe Inzidenzraten wurden aus den Vereinigten Staaten (ca. 4 Fälle pro 100.000 Einwohner), der Türkei (ca. 1 Fall pro 2600 Geburten), jüdischen Bevölkerung Jemen (1/5300), Schottland (1/5300), Estland (1/8090), Ungarn (1/11000), Dänemark (1/12 000), Frankreich (1/13 500), Großbritannien (1 /14 300), Norwegen (1 / 14.500), China (1 / 17.000), Italien (1 / 17.000), Kanada (1 / 20.000), Bundesstaat Minas Gerais in Brasilien (1 / 20.000) und das ehemalige Jugoslawien (1 / 25.042). Niedrige Inzidenzraten wurden in Finnland (<1 / 100.000) und Japan (1 / 125.000) gemeldet.

- Demografische Daten zu Alter, Geschlecht und Rasse.

Phenylketonurie wird am häufigsten bei Neugeborenen im Rahmen von Neugeborenen-Screening-Programmen (Massenscreening von Neugeborenen) diagnostiziert. Eine PKU sollte bei einer Person mit Entwicklungsverzögerung oder geistiger Behinderung in jedem Alter in Betracht gezogen werden, da Säuglinge bei Neugeborenen-Screening-Programmen selten übersehen werden.

Sexuelle Vorlieben sind nicht bekannt. Frauen mit Phenylketonurie sollten ihren Phenylalaninspiegel während der Schwangerschaft begrenzen, um Geburtsfehler und geistige Behinderung bei ihren Babys zu vermeiden. Eine fehlende Behandlung der Phenylketonurie während der Schwangerschaft kann zur Entwicklung eines Phenylketonurie-Syndroms bei der Mutter führen, das in unterschiedlichem Ausmaß, um angeborene Herzfehler, zerebrale Fehlbildungen, Mikrozephalie und geistige Behinderungen zu verursachen.

Auf der ganzen Welt wird PKU am häufigsten bei Weißen und Asiaten gefunden.

Diagnose

Das PKU-Screening umfasst Folgendes:

• Bestimmung des Phenylalaninspiegels: Standard-Aminosäureanalyse durch Ionenaustauschchromatographie oder Tandem-Massenspektrometrie.
• Guthrie-Test als bakterieller Hemmtest: Früher verwendet, aber jetzt durch Tandem-Massenspektrometrie ersetzt.
• Molekulare Tests sind normalerweise nicht erforderlich, um eine PKU zu diagnostizieren. Es wurde jedoch eine begrenzte Genotyp-Phänotyp-Korrelation beschrieben. Darüber hinaus sind molekulare Tests für die pränatale Diagnostik erforderlich.

- Visuelle Forschung.

Bei älteren Erwachsenen, die die zur Behandlung verwendete Diät aufgegeben haben, können Untersuchungen des Schädels mit Magnetresonanztomographie (MRT) indiziert sein Phenylketonurie und Mangel an motorischen oder kognitiven Funktionen oder in Fällen, in denen Verhaltens-, kognitive oder mentale Probleme. Es wurde festgestellt, dass eine langfristige Exposition gegenüber erhöhten Phenylalaninspiegeln die Integrität der weißen Substanz beeinträchtigt. In Bezug auf den Volumenverlust sind die am stärksten betroffenen Gehirnstrukturen das Gehirn, das Corpus callosum, der Hippocampus und die Brücken.

Standardbehandlungen

Das Ziel der Phenylketonurie-Behandlung ist es, den Phenylalaninspiegel im Plasma innerhalb von 120–360 µmol / L (2–6 mg / dl) zu halten. Dies wird normalerweise durch eine sorgfältig geplante und kontrollierte Ernährung erreicht. Es sollte darauf geachtet werden, die Aufnahme von Phenylalanin durch das Kind zu begrenzen, da es sich um eine essentielle Aminosäure handelt. Eine sorgfältig befolgte Ernährung kann geistige Behinderung sowie neurologische, verhaltensbedingte und dermatologische Probleme verhindern. Die Behandlung sollte in einem sehr jungen Alter begonnen werden, da sonst ein gewisses Maß an geistiger Behinderung zu erwarten ist. Aber auch einige der Kinder, die eine späte Behandlung erhielten, schnitten gut ab. Studien haben wiederholt gezeigt, dass Kinder mit PKU, die mit einem niedrigen Phenylalaningehalt vor dem Alter von drei Monaten, ein gutes Gefühl, ihr IQ in im normalen Bereich.

Wenn Menschen mit Phenylketonurie die Kontrolle über die Nahrungsaufnahme von Phenylalanin verlieren, treten normalerweise neurologische Veränderungen auf. IQ kann sinken. Andere Probleme, die nach Beendigung der Diät auftreten und schwerwiegend werden können, sind Schulschwierigkeiten, Verhaltensprobleme, Veränderungen Stimmung, schlechte Hand-Augen-Koordination, schlechtes Gedächtnis, schlechte Problemlösungsfähigkeiten, Müdigkeit, Zittern, schlechte Konzentration und Depression.

Nach Jahren der Kontroverse unter Klinikern sind sich fast alle einig, dass die Diät fortgesetzt werden sollte. unendlich und dass Erwachsene mit PKU, die in der Kindheit oder später mit der Diät aufgehört haben, zurückkehren sollten zu ihr. Viele junge Menschen nahmen ihre Ernährung wieder auf und stellten eine Verbesserung der geistigen Klarheit als Folge des niedrigeren Phenylalaninspiegels im Blut fest.

Da Phenylalanin in fast allen natürlichen Proteinen vorkommt, ist es unmöglich, die Ernährung nur mit natürlichen Produkten ausreichend einzuschränken, ohne die Gesundheit zu beeinträchtigen. Aus diesem Grund sind spezielle Lebensmittel, die kein Phenylalanin enthalten, von Vorteil. Proteinreiche Lebensmittel wie Fleisch, Milch, Fisch und Käse sind im Allgemeinen nicht in der Ernährung erlaubt. Proteinarme Lebensmittel wie Obst, Gemüse und einige Getreidesorten sind in begrenzten Mengen erlaubt.

Kuvan (Sapropterinhydrochlorid) wurde 2007 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von Phenylketonurie zugelassen. Kuvan ist eine orale pharmazeutische Formulierung von BH4, einem natürlichen Cofaktor des PAH-Enzyms (eng. PAH), das die Aktivität des restlichen PAH-Enzyms stimuliert, um Phenylalanin zu Tyrosin zu metabolisieren. Kuwan sollte in Verbindung mit einer phenylalaninarmen Diät eingenommen werden. Kuwan wird von BioMarin Pharmaceutical Inc. hergestellt.

Im Jahr 2018 wurde Palinsik (Pegvaliasis) von der FDA für Erwachsene mit PKU zugelassen. Palinsik ist eine Enzym-Injektionstherapie für Patienten, die während der aktuellen Behandlung eine unkontrollierte Konzentration von Phenylalanin im Blut haben. Palinsik wird auch von BioMarin Pharmaceutical Inc. hergestellt.

Vorhersage

Die Prognose für eine normale Intelligenz ist ausgezeichnet, wenn die Patienten im ersten Lebensmonat unter strenger Aufsicht eine phenylalaninarme Diät einhalten. Bei einigen Kindern kann die Schulbildung jedoch leicht beeinträchtigt sein, insbesondere bei schlechter Ernährungskontrolle.

Es besteht eine quantitative proportionale Beziehung zwischen den Phenylalaninspiegeln im Blut und dem IQ (Intelligenzquotient) für PKU-Patienten, die frühzeitig erhalten haben Behandlung, die entweder in den kritischen Jahren der frühen Kindheit (im Alter von 0-12 Jahren) oder durch einen Diätkontrollindex während der gesamten Zeit beurteilt wird Leben. Eine Erhöhung des Phenylalaninspiegels um 100 µmol/L führte zu einer Abnahme des IQ um 1,3–4,1 Punkte.

PKU-Patienten, die frühzeitig und kontinuierlich behandelt werden, können eine normale Lebensqualität und einen gesundheitsbezogenen Lebensstil haben. Gut behandelte Patienten sollten einen IQ zwischen 5-8 Punkten im Verhältnis zu ihren gesunden Geschwistern haben.

Die meisten unbehandelten Menschen mit PKU haben eine tiefgreifende geistige Behinderung. Nach dem Nachweis einer PKU wurden im Rahmen der Routineuntersuchungen von Patienten mit geistiger Behinderung im Krankenhaus 1% der Fälle von Phenylketonurie in dieser Gruppe identifiziert.

Psychische Störungen, einschließlich Angstzustände, Depressionen, Persönlichkeitsstörungen und Psychosen, werden bei Menschen mit PKU häufig beschrieben. Interessanterweise traten psychiatrische Komorbiditäten bei jüngeren Patienten seltener auf als bei älteren Patienten mit Phenylketonurie. Bei Patienten, die sich einer Behandlung mit Phenylketonurie unterziehen, können geringfügige Veränderungen in der Arbeit, Aufmerksamkeit und im Verhalten auftreten, insbesondere wenn der Phenylalaninspiegel 360 μmol / L überschreitet.