Mitochondriale Erkrankungen: Was ist das, Beispiele, Symptome, Behandlung, Prognose

Was sind mitochondriale Erkrankungen?

Mitochondriale Erkrankungen Ist eine Gruppe von Krankheiten, die durch dysfunktionale Mitochondrien verursacht werden, Organellen, die Energie für Zellen erzeugen. Mitochondrien kommen in jeder Zelle des menschlichen Körpers vor, mit Ausnahme der roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und wandeln die Energie von Nahrungsmolekülen in Adenosintriphosphat (ATP) um, das die meisten Funktionen erfüllt Zellen.

Mitochondriale Erkrankungen nehmen einzigartige Eigenschaften an, sowohl weil Krankheiten oft erblich sind, als auch weil Mitochondrien für die Zellfunktion so wichtig sind. Eine Unterklasse dieser Erkrankungen, die neuromuskuläre Symptome aufweisen, wird manchmal als mitochondriale Myopathien bezeichnet.

Anzeichen und Symptome

Zu den Symptomen einer mitochondrialen Erkrankung gehören:

• schlechtes Wachstum;
• Verlust der Muskelkoordination;
• Muskelschwäche;
• Sichtprobleme
• Hörprobleme;
• Unfähigkeit zu lernen;
• Herzkrankheiten;
• Leber erkrankung;
• Nierenkrankheit;
• Magen-Darm-Erkrankungen;
• Atemwegserkrankungen;
• neurologische Probleme;
• autonome Dysfunktion;
• Demenz.

Erworbene Erkrankungen, an denen eine mitochondriale Dysfunktion beteiligt ist, umfassen:

• Diabetes;
• Huntington-Krankheit;
• Flusskrebs;
• Alzheimer-Erkrankung;
• Parkinson-Krankheit;
• bipolare Störung, Schizophrenie, Angststörungen;
• Herz-Kreislauf-Erkrankungen;
• Sarkopenie;
• chronische Müdigkeit.

Der Körper und jede Mutation wird durch andere Varianten des Genoms moduliert; eine Mutation, die bei einer Person eine Lebererkrankung verursachen kann, kann bei einer anderen eine Gehirnerkrankung verursachen. Der Schweregrad eines bestimmten Defekts kann auch hoch oder niedrig sein. Einige Störungen umfassen Bewegungsintoleranz. Defekte wirken sich oft stärker auf Mitochondrien und mehrere Gewebe aus, was zu Multisystemerkrankungen führt.

Typischerweise sind mitochondriale Erkrankungen schlimmer, wenn defekte Mitochondrien in den Muskeln vorhanden sind, das Gehirn oder die Nerven, da diese Zellen mehr Energie verbrauchen als die meisten anderen Zellen der Körper.

Obwohl sich mitochondriale Erkrankungen von Person zu Person stark in ihrer Manifestation unterscheiden, wurden mehrere klinische Hauptkategorien identifiziert. Zustände, die auf den häufigsten phänotypischen Merkmalen, Symptomen und Anzeichen basieren, die mit bestimmten Mutationen verbunden sind, die normalerweise Ruf Sie an.

Ursachen

Mitochondriale Störungen können durch Mutationen (erworben oder vererbt) in der mitochondrialen DNA (mtDNA) oder nuklearen Genen, die für mitochondriale Komponenten kodieren, verursacht werden. Sie können auch das Ergebnis einer erworbenen mitochondrialen Dysfunktion aufgrund von Nebenwirkungen von Medikamenten, Infektionen oder anderen Umweltfaktoren sein.

Kern-DNA hat zwei Kopien pro Zelle (außer Spermien und Eizellen), eine Kopie wird vom Vater und die andere von der Mutter geerbt. Mitochondriale DNA wird jedoch (mit wenigen Ausnahmen) nur von der Mutter vererbt, und jede mitochondriale Organelle enthält normalerweise 2 bis 10 Kopien der mtDNA. Während der Zellteilung werden Mitochondrien zufällig auf zwei neue Zellen aufgeteilt. Diese Mitochondrien machen mehr Kopien und erreichen typischerweise 500 Mitochondrien pro Zelle. Da mtDNA kopiert wird, wenn sich Mitochondrien vermehren, können sie zufällige Mutationen anhäufen – ein Phänomen, das als Heteroplasmie bezeichnet wird. Wenn nur wenige Kopien der von der Mutter geerbten mtDNA defekt sind, kommt es zur mitochondrialen Teilung kann dazu führen, dass sich die meisten defekten Kopien nur in einem der neuen Mitochondrien befinden. Mitochondriale Erkrankungen können sich klinisch bemerkbar machen, wenn die Anzahl der betroffenen Mitochondrien ein bestimmtes Niveau erreicht; dieses Phänomen wird "Ausdrucksschwelle" genannt.

Mitochondrien besitzen viele der gleichen DNA-Reparaturwege wie Kerne, aber nicht alle; daher treten Mutationen in der mitochondrialen DNA häufiger auf als in der nuklearen DNA. Dies bedeutet, dass mitochondriale DNA-Anomalien spontan und relativ häufig auftreten können. Defekte in den Enzymen, die die mitochondriale DNA-Replikation kontrollieren (die alle von nuklearen DNA-Genen kodiert werden) können auch Mutationen in der mitochondrialen DNA verursachen.

Ein Großteil der mitochondrialen Funktion und Biogenese wird durch nukleäre DNA gesteuert. Die menschliche mitochondriale DNA kodiert für 13 Proteine ​​in der Atmungskette, während die meisten der etwa 1.500 Proteine ​​und Komponenten, die auf Mitochondrien abzielen, vom Zellkern kodiert werden. Defekte in nuklear-kodierten mitochondrialen Genen sind mit Hunderten von klinischen Krankheitsphänotypen verbunden, einschließlich Anämie, Demenz, arterieller Hypertonie, Lymphom, Retinopathie, Epilepsie und Entwicklungsstörungen des Nervensystems.

In einer Studie von Wissenschaftlern der Yale University (veröffentlicht am 12. Februar 2004. in Ausgabe New England Journal of Medicine) untersuchte die Rolle der Mitochondrien bei der Resistenz gegen Insulin bei den Nachkommen von Patienten mit Typ 2 Diabetes. Andere Studien haben gezeigt, dass dieser Mechanismus eine Unterbrechung der mitochondrialen Signalübertragung in den Körperzellen (intramyozelluläre Lipide) beinhalten kann. Eine Studie des Pennington Center for Biomedical Research in Baton Rouge, Louisiana, ergab, dass dies wiederum Gene, die Mitochondrien bilden, teilweise deaktiviert.

Beispiele für mitochondriale Erkrankungen

Beispiele für mitochondriale Erkrankungen sind:

• Mitochondriale Myopathie.
• Syndrom Diabetes Mellitus und Taubheit:
  • diese Kombination in einem frühen Alter kann mit einer mitochondrialen Erkrankung verbunden sein;
  • Diabetes mellitus und Taubheit können aus anderen Gründen gleichzeitig auftreten.
• Lebersche hereditäre Optikusneuropathie:
  • Verlust des Sehvermögens ab einem jungen Alter;
  • Augenkrankheit, gekennzeichnet durch fortschreitenden Verlust des zentralen Sehvermögens aufgrund einer Degeneration der Sehnerven und der Netzhaut;
  • betrifft 1 von 50.000 Menschen in Finnland.
• Leigh-Syndrom, subakute sklerosierende Enzephalopathie:
  • nach normaler Entwicklung des Kindes beginnt die Krankheit normalerweise am Ende des ersten Lebensjahres, obwohl der Beginn im Erwachsenenalter auftreten kann;
  • es kommt zu einer raschen Abnahme der Funktion, die von Krampfanfällen, einem veränderten Bewusstseinszustand, Demenz und Atemstillstand begleitet wird.
• Neuropathie, Ataxia, Retinitis pigmentosa und Ptosis (aus dem Englischen. Neuropathie, Ataxie und Retinitis pigmentosa [NARP-Syndrom]):
  • progressive Symptome wie im Akronym beschrieben
  • Demenz.
• Mitochondriales neuro-gastrointestinales Enzephalopathie-Syndrom (MNGIE):
  • Darm-Pseudoobstruktion;
  • Neuropathie.
• Myoklonische Epilepsie mit gerissenen roten Muskelfasern (MERRF-Syndrom) Myoklonische Epilepsie mit zerlumpten roten Fasern):
  • progressive myoklonische Epilepsie;
  • „Zerrissene rote Fasern“ sind Ansammlungen von beschädigten Mitochondrien, die sich in der subsarkolemmalen Region der Muskelfaser und erscheinen, wenn der Muskel mit modifizierten Trichromen gefärbt ist Gomori-Färbung;
  • Kleinwuchs;
  • Schwerhörigkeit;
  • Laktatazidose;
  • Intoleranz gegenüber körperlicher Aktivität.
• MELAS-Syndrom (aus dem Englischen. mitochondriale Enzephalomyopathie, Laktatazidose und schlaganfallähnliche Episoden);
• Mitochondriales DNA-Depletion-Syndrom.

Bedingungen wie Friedreichsche Ataxie, können Mitochondrien beeinflussen, sind aber nicht mit mitochondrialen Proteinen verbunden.

Epidemiologie

Etwa 1 von 4.000 Kindern entwickelt bis zum Alter von 10 Jahren eine mitochondriale Erkrankung. Bis zu 4.000 Babys pro Jahr werden mit einer Art Mitochondrienerkrankung geboren. Da mitochondriale Erkrankungen viele Variationen und Untergruppen enthalten, sind einige spezifische mitochondriale Erkrankungen sehr selten.

Diagnose

Mitochondriale Erkrankungen werden normalerweise durch die Analyse von Muskelproben erkannt, in denen die Anwesenheit dieser Organellen höher ist. Die häufigsten Tests für diese Krankheiten sind:

1. Southern-Blotting für eine spezifische DNA-Sequenz in einer Probe.
2. Polymerase Kettenreaktion und Testen auf spezifische Mutationen.
3. Sequenzierung.

Behandlung

Obwohl die Forschung im Gange ist, sind die Behandlungsmöglichkeiten derzeit begrenzt; Vitamine werden oft verschrieben, obwohl der Beweis für ihre Wirksamkeit begrenzt ist. Pyruvat wurde 2007 als Behandlungsoption vorgeschlagen. N-Acetylcystein kehrt viele Muster der mitochondrialen Dysfunktion um. Bei affektiven Störungen, insbesondere bipolaren Störungen, wird davon ausgegangen, dass N-Acetylcystein, Acetyl-L-Carnitin, S-Adenosylmethionin, Coenzym Q10, Alpha-Liponsäure, Kreatin-Monohydrat und Melatonin können mögliche Optionen sein Behandlung.

- Gentherapie vor der Empfängnis.

Spindeltransfer, bei dem nukleäre DNA auf ein anderes gesundes Ei übertragen wird, wodurch ein defektes Ei zurückbleibt mitochondriale DNA ist eine potenzielle Behandlung, die erfolgreich durchgeführt wurde bei Affen. Mit einer ähnlichen Pronukleus-Transfertechnik haben Forscher der University of Newcastle unter der Leitung von Douglas Turnbull erfolgreich gesunde DNA aus menschlichen Eizellen von Frauen mit mitochondrialen Erkrankungen in nicht betroffene Eizellen transplantiert Spenderfrauen. In solchen Fällen stellen sich ethische Fragen zur biologischen Mutterschaft, da das Kind Gene und Genregulationsmoleküle von zwei verschiedenen Frauen erhält. Der Einsatz von Gentechnik bei dem Versuch, Kinder frei von mitochondrialen Erkrankungen zu zeugen, ist teilweise umstritten und wirft wichtige ethische Fragen auf. Im Jahr 2016 wurde in Mexiko ein männliches Kind einer Mutter mit Leigh-Syndrom mittels Spindelübertragung geboren.

Im September 2012 Im Vereinigten Königreich wurde eine öffentliche Konsultation eingeleitet, um damit verbundene ethische Fragen zu untersuchen. Humangenetik wurde in kleinem Maßstab eingesetzt, um unfruchtbaren Frauen mit genetischen mitochondrialen Defekten die Geburt von Kindern zu ermöglichen. Im Juni 2013 stimmte die britische Regierung einem Gesetzentwurf zur Legalisierung von IVF zu Verwendung von DNA von drei Personen "als Behandlung zur Korrektur oder Beseitigung von mitochondrialen Erkrankungen, die von übertragen werden Mutter zum Kind.

Vorhersage

Im Allgemeinen sind mitochondriale Erkrankungen fortschreitende Erkrankungen, und eine beträchtliche Anzahl von Kindern mit mitochondrialen Erkrankungen erreicht das Erwachsenenalter nicht. Die Progressionsrate kann variabel und unvorhersehbar sein, aber die meisten Patienten entwickeln schließlich mehrere Organschäden.