Alcaptonurie: Was ist das, Ursachen, Symptome, Behandlung, Prognose

Was ist Alkaptonurie?

Alcaptonurie Ist eine der seltenen autosomal-rezessiven Erbkrankheiten, die als Folge eines Mangels an Homogentisat-1,2-Dioxygenase (eng. Homogentisat-1,2-Dioxygenase [HGD]). Das HGD-Gen wird in Leber, Niere, Prostata, Dünndarm und Dickdarm exprimiert. Dieses Enzym spielt eine Rolle im Stoffwechsel von Tyrosin, das Homogentisinsäure in Malat und Acetoacetat umwandelt. In Abwesenheit von HGD wird Homogentisinsäure, die von der Leber im Überschuss produziert wird, zu einem ochronotischen Pigmentpolymer oxidiert. Die Ansammlung dieses Pigments in verschiedenen Geweben führt zu systemischen Erkrankungen. Dieser Vorgang wird Ochronose genannt.

Anzeichen und Symptome

Alcaptonurie ist eine genetische Störung und Patienten haben bei der Geburt einen dunklen Urin. Bis zum Erwachsenenalter treten jedoch in der Regel keine zusätzlichen Symptome auf. Die Symptome schreiten langsam voran. Der Urin von Patienten mit Alkaptonurie kann ungewöhnlich dunkel sein oder sich bei längerer Luftexposition schwarz verfärben. Da diese Änderung jedoch oft mehrere Stunden dauert, bleibt sie oft unbemerkt. Im Säuglingsalter können Windeln schwarz gefärbt werden (aufgrund der Luftexposition des Urins), obwohl dieses Phänomen oft übersehen oder ignoriert wird.

Die ersten auffälligen Anzeichen und Symptome einer Alkaptonurie entwickeln sich in der Regel erst im Alter von etwa 30 Jahren und sind mit einer chronischen Ansammlung von Homogentisinsäure im Bindegewebe, insbesondere im Knorpel, verbunden. Patienten entwickeln eine Ochronose genannte Erkrankung, bei der Bindegewebe wie Knorpel aufgrund der chronischen Ansammlung von Homogentisinsäure blau, grau oder schwarz wird. Bei vielen Menschen kann der Knorpel im Ohr verdickt, unregelmäßig und blau, grau oder schwarz verfärbt sein. Schließlich kann diese Verfärbung auf der Haut über dem Knorpel auftreten. In vielen Fällen ist auch das Weiße der Augen (Sklera) verfärbt. Diese Pigmentierung beeinträchtigt jedoch nicht das Sehvermögen.

Neben Knorpel reichert sich Homogentisinsäure in anderen Bindegeweben an, einschließlich Sehnen, Bändern und sogar Knochen. Im Laufe der Zeit wird das betroffene Gewebe verfärbt, spröde und schwach. Patienten können Anomalien der Sehnen entwickeln, einschließlich einer Verdickung der Achillessehne und einer Sehnenentzündung (Sehnenscheidenentzündung). Befallene Sehnen und Bänder können besonders anfällig für Rupturen sein. Im Laufe der Zeit können sich Verfärbungen der Sehnen auf der darüber liegenden Haut bemerkbar machen.

Eine langfristige Alkaptonurie führt zu chronischen Gelenkschmerzen und -entzündungen (Arthritis), insbesondere an der Wirbelsäule und den großen Gelenken (ochronotische Arthropathie). Arthritis kann schwerwiegend und behindernd sein. Kreuzschmerzen und Steifheit sind häufige Symptome und werden manchmal vor dem 30. Lebensjahr beobachtet. Die Bandscheiben zwischen den Wirbeln werden flacher und verkalken. Schließlich können die Wirbel oder andere Knochen heilen, was zu Steifheit oder Steifheit in den betroffenen Gelenken (Ankylose) führt. Eine Wirbelsäulenverletzung kann zu einer abnormalen Krümmung der Wirbelsäule nach außen führen, wodurch sie schlaff wird (Kyphose) und Wachstumsverlust. Auch Hüften, Knie und Schultern sind häufig betroffen. Die Gelenkbeweglichkeit ist meist eingeschränkt und Flüssigkeit sammelt sich in den betroffenen Gelenken an (Erguss). Gelenkpathologien schreiten fort und können im Laufe der Zeit einen Gelenkersatz erfordern.

Seltener können bei Alkaptonurie zusätzliche Symptome auftreten. Obwohl diese Symptome weniger häufig sind als die Hauptsymptome der Alkaptonurie, treten sie häufiger auf, als in der Allgemeinbevölkerung zu erwarten wäre. Zu diesen Symptomen gehören Steine ​​in den Nierendie sich bei 50 Prozent der Patienten über 64 Jahre entwickeln. Auch Männer mit Alkaptonurie können Prostatasteine ​​entwickeln. Das Passieren dieser schwarzen Steine ​​kann äußerst schmerzhaft sein.

Manche Menschen können sich entwickeln Herzkrankheiten aufgrund der Ansammlung von Homogentisinsäure in den Aorten- oder Mitralklappen. Diese Stauung verursacht eine Verdickung der Klappen und eine Verengung (Stenose) der Klappenöffnungen. Manchmal ist die Verengung so stark, dass die Aortenklappe ersetzt werden muss. Die Aortenklappe verbindet die untere linke Kammer (Hauptpumpkammer) des Herzens mit der Aorta (Hauptschlagader des Körpers). Die Mitralklappe befindet sich zwischen der linken oberen und linken unteren Herzkammer. Patienten können eine Klappenverkalkung entwickeln und/oder den Blutfluss durch die betroffenen Klappen umkehren (Regurgitation), was zu einer verminderten Durchblutung im ganzen Körper führen kann. Eine Erweiterung (Dilatation) der Aorta kann ebenfalls auftreten. In einigen Fällen kann es auch zu einer Verkalkung kleiner Blutgefäße kommen, die das Herz mit Blut und Sauerstoff versorgen.

Alcaptonurie verursacht keine Entwicklungsverzögerung oder kognitive Beeinträchtigung und scheint die Lebenserwartung nicht zu beeinflussen. Es können jedoch chronische Schmerzen und Mobilitätsprobleme auftreten.

Ursachen

Homogenisat 1,2-Dioxygenase (HGD) wird in verschiedenen Geweben des Körpers, wie Niere, Leber, Dünndarm, exprimiert. HGD spielt eine wichtige Rolle im Tyrosin-Weg und wandelt Homogentisinsäure in Maleylacetoacetat um. HGD ist ein Protein auf Basis von 445 Aminosäuren, das dem Chromosom 3q13.33 zugeordnet ist. Eine Mutation im HGD-Gen führt zu einem Mangel des HGD-Enzyms, was zur Ansammlung von Homogentisinsäure führt.

Diese Mutationen treten in bestimmten Teilen der Exons auf. Normale HGD besteht aus sechs Untereinheiten, die als Hexamer bezeichnet werden und in zwei Trimeren angeordnet sind, von denen jede ein Eisenatom enthält. Verschiedene Mutationen können die Funktion, Struktur oder Löslichkeit des HGD beeinflussen. In seltenen Fällen kann diese genetische Störung autosomal-dominant vererbt werden; in diesen Fällen sind wahrscheinlich andere Defekte in anderen Genen verantwortlich.

Epidemiologie

Alcaptonurie ist eine seltene Krankheit, die weltweit verbreitet ist. Die Prävalenz der Alkaptonurie in der Welt beträgt 1 von 100.000-250.000 Menschen. Von Alcaptonurie sind Männer und Frauen gleichermaßen betroffen, obwohl die Symptome tendenziell früher auftreten und bei Männern schwerer werden.

Pathophysiologie

Homogentisinsäureoxidase ist am Stoffwechsel von Tyrosin und Phenylalanin beteiligt. Tyrosin wird hauptsächlich für bestimmte Funktionen wie Melanin, Hormone und einige Proteine ​​benötigt, aber die meisten von ihnen werden nicht verwendet und produzieren schließlich Acetoacetat und Malat. Bei Alkaptonurie kann Homogentisat-1,2-dioxygenase (HGD) aus Homogentisinsäure kein 4-Maleylacetoacetat bilden; Daher steigt der Homogentisinsäurespiegel im Blut um das 100-fache an, selbst wenn die Nieren eine große Menge ausscheiden. HGD wird in Benzochinolessigsäure umgewandelt, die Polymere produziert, die dem Hautpigment Melanin entsprechen. Sie reichern sich in Kollagen an. Dieser Ablagerungsprozess wird Ochronose genannt. Ablagerungen von ochronotischem Pigment binden an das Bindegewebe verschiedener Organe, was zur Zerstörung von Gelenken, Klappen und Intima von Blutgefäßen führt.

Zu den pathologischen Auswirkungen der Ochronose gehören Arthritis, erhöhte Inzidenz von Bildung Nierensteine, die Prostata, Gallenblase, Ruptur von Muskeln, Sehnen und Bändern.

Symptomatische Störungen

Die Symptome der folgenden Erkrankungen können denen der Alkaptonurie ähneln. Vergleiche können zur Differentialdiagnose hilfreich sein.

Ochronose kann auch als reversible erworbene Erkrankung auftreten, die nicht mit einer Alkaptonurie verbunden ist. In solchen Fällen entsteht die Ochronose durch die Exposition gegenüber verschiedenen Substanzen, darunter Benzol, Phenol und Trinitrophenol. Auch nach längerer Einnahme bestimmter Medikamente, darunter des Malariamittels Atabrin®, des Hautaufhellers Hydrochinon oder des Antibiotikums Minocyclin, haben Menschen eine Ochronose entwickelt. Auch die langfristige Anwendung von Karbolsäureverbänden, die zur Behandlung chronischer Hautgeschwüre eingesetzt werden können, kann zu ochronotischen Hautveränderungen führen.

Gelenk- und Wirbelsäulensymptome im Zusammenhang mit Alkaptonurie können die Symptome anderer Erkrankungen nachahmen, wie z rheumatoide Arthritis, Spondylitis ankylosans und Arthrose.

Diagnose

Die Diagnose einer Alkaptonurie wird nach der Identifizierung der charakteristischen Symptome, einer detaillierten Anamnese des Patienten, einer gründlichen klinischen Untersuchung und verschiedenen spezialisierten Tests gestellt. Ein deutlich erhöhter Homogentisinsäurespiegel im Urin weist auf eine Alkaptonurie hin. Bei Personen mit dunklem Urin sollte eine Erkrankung vermutet werden. Da einige Menschen mit Alkaptonurie jedoch keinen dunklen Urin haben, kann es ratsam sein, die Krankheit bei allen Menschen mit Arthrose auszuschließen, insbesondere bei solchen, die frühzeitig Symptome entwickeln.

- Analysen und Visualisierung.

Gaschromatographisch-Massenspektrometrie kann eine erhöhte Homogentisinsäure im Urin nachgewiesen werden. Eine Vielzahl von bildgebenden Verfahren kann verwendet werden, um das Vorhandensein und das Ausmaß einer Gelenk- und Wirbelsäulenbeteiligung oder einer Aorten- oder Mitralklappenbeteiligung zu bestimmen.

Molekulargenetische Tests, die Mutationen in einem Gen nachweisen können HGDauf klinischer Basis verfügbar. Diese Untersuchung ist jedoch nicht erforderlich, um die Diagnose zu bestätigen.

Eine Echokardiographie kann für Personen über 40 empfohlen werden, um potenzielle Herzerkrankungen zu identifizieren Komplikationen wie Vergrößerung der Aorta, Verkalkung oder Regurgitation der Aorta oder Mitral Ventile. Bei der Echokardiographie werden Schallwellen vom Herzen reflektiert (Echo), wodurch Ärzte die Herzfunktion und -bewegung untersuchen können.

Eine Computertomographie (CT) kann empfohlen werden, um eine Verkalkung der Koronararterien zu erkennen.

Behandlung

Die Behandlung von Alkaptonurie zielt auf die spezifischen Symptome ab, die jede Person hat. Patienten mit Alkaptonurie erhalten häufig entzündungshemmende Medikamente zur Behandlung von Gelenkschmerzen. In schweren Fällen können stärkere Medikamente empfohlen werden. Die Schmerzbehandlung wird individuell auf den Einzelfall abgestimmt und erfordert eine langfristige Nachsorge und Anpassung.

Einige Menschen mit Alkaptonurie können von Physiotherapie und Ergotherapie profitieren, um Kraft und Flexibilität in Muskeln und Gelenken zu erhalten. Eine genetische Beratung kann für Betroffene und ihre Familien von Vorteil sein.

Einige mit Alkaptonurie müssen operiert werden. Etwa die Hälfte der Patienten mit Alkaptonurie benötigt einen Hüft-, Knie- oder Schulterersatz, oft im Alter von 50 bis 60 Jahren. Es ist ungewöhnlich, dass Patienten an der Wirbelsäule operiert werden müssen, einschließlich Fusion und/oder Entfernung von Bandscheiben. Ein chirurgischer Ersatz der Aorten- oder Mitralklappe kann ebenfalls erforderlich sein. In einigen Fällen können chronische und schmerzhafte Nieren- oder Prostatasteine ​​eine Operation oder eine vorbeugende Therapie erfordern.

Diätetische Einschränkungen sind in der Regel wirkungslos. Es ist eine strikte Einschränkung der Proteinzufuhr erforderlich, die für den Menschen über einen langen Zeitraum nur schwer aufrechtzuerhalten ist. Darüber hinaus kann eine langfristige starke Einschränkung der Proteinzufuhr mit Komplikationen verbunden sein.

Bei älteren Kindern und Erwachsenen wurden auch hohe Dosen von Vitamin C zur Behandlung der Alkaptonurie verwendet, da Vitamin C die Ansammlung und Ablagerung von Homogentisinsäure hemmt. Die Langzeitanwendung von Vitamin C hat sich jedoch im Allgemeinen als unwirksam erwiesen, und es gibt keine eindeutigen klinischen Studien zu seiner Wirksamkeit.

Aktivitäten, die Wirbelsäule und Gelenke stark belasten, wie intensiver Sport oder anstrengende körperliche Arbeit, sollten vermieden werden.

Vorhersage

Die Krankheit hat keinen Einfluss auf die Lebenserwartung. Sie hat jedoch einen erheblichen Einfluss auf die Lebensqualität des Patienten; zum Beispiel haben viele Patienten Symptome wie Schlafmangel, Schmerzen und Kurzatmigkeit erfahren. Diese Funktionen beginnen im vierten Lebensjahrzehnt.

Komplikationen

• Verkalkung des Ohrknorpels;
• Verkalkung der Bandscheiben;
• Schwere Arthritis;
• Sehnen- und Bänderrisse;
• Ankylose;
• Amyloidose;
• Aorten- oder Mitralvalvulitis.