Bloom-Syndrom: Was ist das, Ursachen, Symptome, Behandlung, Prognose

Was ist das Bloom-Syndrom?

Bloom-Syndrom, auch genannt Bloom-Torre-Macheikik-Syndrom oder angeborenes teleangiektatisches Erythem, ist eine seltene Genodermatose, die durch Genominstabilität und eine Prädisposition für die Entwicklung verschiedener Krebsarten gekennzeichnet ist. Das Bloom-Syndrom wird durch Mutationen in einem Gen verursacht BLM, die die Bildung eines abnormalen DNA-Helikase-Proteins induziert. Die auffälligsten Anzeichen sind pränatales Wachstumsversagen, leichte Immunschwäche, übermäßige Lichtempfindlichkeit mit lupusähnlichen Hautläsionen im Gesicht, Typ 2 Diabetes mellitus und Hypogonadismus. Das erhöhte Risiko für bösartige Neubildungen beim Bloom-Syndrom führt zu einer Verringerung der Lebenserwartung und einer Zunahme pathologischer Läsionen bei Patienten.

Anzeichen und Symptome

Das beständigste klinische Zeichen des Bloom-Syndroms, das in allen Lebensphasen beobachtet wird, ist ein schlechtes Wachstum, das sich auf Größe, Gewicht und Kopfumfang auswirkt. Dieses Wachstumsdefizit beginnt vor der Geburt und der betroffene Fötus ist normalerweise weniger als normal für das Gestationsalter. Das durchschnittliche Geburtsgewicht kranker Jungen beträgt 1760 g (Bereich 900–3189 g) und für Mädchen 1754 g (Bereich 700–2892 g). Die Proportionen des Körpers sind jedoch normal. Die durchschnittliche Körpergröße erwachsener männlicher und weiblicher Patienten beträgt 149 cm (Bereich 128–164 cm) bzw. 138 cm (Bereich 115–160 cm).

Obwohl das Erscheinungsbild von Menschen mit der Erkrankung variiert und von gesunden Menschen gleichen Alters und gleicher Größe nicht zu unterscheiden sein kann, Säuglinge und Erwachsene mit Bloom-Syndrom haben normalerweise einen deutlich schmalen Kopf und Gesicht, sind aber von normalen Proportionen Karosserie. Aufgrund des verdünnten Unterhautfettgewebes können Nase und/oder Ohren hervorstehen. Trotz des sehr geringen Kopfumfangs verfügen die meisten Patienten über normale intellektuelle Fähigkeiten.

Weitere Details zu den Symptomen finden Sie weiter unten im Abschnitt "Geschichte und Physik"..

Ursachen

Das Bloom-Syndrom ist eine seltene autosomal-rezessiv vererbte Chromosomeninstabilität. Die Störung ist auf Mutationen in einem Gen zurückzuführen BLMbefindet sich in 15q26.1. Gen BLM kodiert die BLM-Helikase, die mit zwei anderen Proteinen, DNA-Topoisomerase IIIα und RMI, einen Komplex bildet. Genmutationen BLM Fehler bei der DNA-Replikation verursachen und zu zahlreichen Chromosomenumlagerungen und -zusammenbrüchen führen. Aufgrund der hohen Genominstabilität haben Menschen mit Bloom-Syndrom ein erhöhtes Risiko, bösartige Neubildungen zu entwickeln.

Epidemiologie

Das Bloom-Syndrom ist in den meisten Bevölkerungsgruppen äußerst selten, mit nur 281 Patienten im Bloom-Syndrom-Register im Jahr 2018. Es wurde am häufigsten unter der aschkenasischen jüdischen Bevölkerung beschrieben. Sie machen 25 % der betroffenen Menschen weltweit aus (etwa 1 % der aschkenasischen Juden tragen die BLMash-Mutation). In den Vereinigten Staaten von Amerika sind etwa 170 Fälle gemeldet. Die Erkrankung tritt häufiger bei Kindern auf, deren Eltern Blutsverwandte sind, als in der Allgemeinbevölkerung. Es gibt eine leichte Dominanz der Männer.

Pathophysiologie

Gen BLM kodiert die RecQ-Helikase RECQL3, die auch als Bloom-Syndrom-Protein bekannt ist. Helicasen wickeln doppelsträngige und mehrsträngige DNA oder RNA während der Replikation und Transkription ab. Insbesondere fungiert die RECQ-Helikase-Familie als Wächter des Genoms, indem sie die DNA-Stabilität als Reaktion auf Replikations-, Transkriptions- und Telomerstress aufrechterhält. Diese Familie von Helikasen ist bei allen Arten hoch konserviert; bei Säugetieren gibt es fünf RECQ-ähnliche (RECQL) Helikasen. Von den fünf Helikasen RECQL wurden drei mit progeroiden und/oder kanzerogenen Erkrankungen beim Menschen in Verbindung gebracht. Dazu gehören das Bloom-Syndrom, Werner-Syndrom und Rothmund-Thomson-Syndrom mit Mutationen in BLM, WRN und RECQL4 bzw. Mutierte RECQL-Helikasen haben aufgrund einer Fehlregulation der DNA-Abwicklung schädliche genomische Auswirkungen. Insbesondere bei Patienten mit Bloom-Syndrom erhöht sich die Rate des Schwesterchromatidaustausches um das Zehnfache. Darüber hinaus unterstreicht die Dominanz von Chromosomenbrüchen und -umlagerungen beim Bloom-Syndrom die wichtige Funktion von RECQL-Helikasen bei der Genomregulation.

Histopathologie

Die Histopathologie des Bloom-Syndroms ahmt oft. nach Lupus erythematodes. Es besteht eine ausgeprägte vakuoläre Grenze mit Degeneration der basalen Verflüssigung, Auslöschung der Retikularleisten und Blockierung der Follikel. Eine Verdickung der Basalmembran kann oder kann nicht gesehen werden. In der Dermis findet sich eine mäßige oberflächliche Infiltration von Lymphozyten, hauptsächlich T-Lymphozyten. Kapillardilatation ist auch in der papillären Dermis vorhanden. Direkte Immunfluoreszenz zeigt unspezifische IgM-Ablagerungen entlang des Basalmembranbereichs der betroffenen Haut.

Diagnose

- Geschichte und Physik.

Personen mit Bloom-Syndrom haben eine schwere pränatale und postpartale Wachstumsverzögerung, Mikrozephalie und charakteristische Gesichtszüge (Kielform, Hypoplasie des Jochbeins, abstehende Nasen und hervorstehende Ohren). Auch eine hohe Stimme und das Fehlen der oberen seitlichen Schneidezähne sind häufig vorhanden. Eltern von Kindern mit Bloom-Syndrom suchen aufgrund der geringen Statur des Kindes mit einer proportionalen Körpergröße häufig medizinische Hilfe auf. Daher wird bei diesen Kindern oft fälschlicherweise Zwergwuchs diagnostiziert.

Zu den Hautmerkmalen gehören Lichtempfindlichkeit und ein charakteristischer Lupus-ähnlicher Ausschlag auf den Wangenknochen. Durch UV-Strahlung verursachte erythematöse Läsionen können auch an anderen sonnenexponierten Stellen wie den Unterarmen und dem Handrücken auftreten. Teleangiektasien und Poikilodermie treten früh im ersten oder zweiten Lebensjahr als Reaktion auf Sonneneinstrahlung auf. Kleine Anhäufungen von Teleangiektasien treten oft innerhalb des Ausschlags und der Sklera der Augen auf. Andere Hautsymptome sind Risse im Mund, milchige Flecken und gut definierte Dyschromieherde (Hypo- und Hyperpigmentierung).

Andere Anomalien umfassen Hypogonadismus, männliche Unfruchtbarkeit, vorzeitige Menopause bei Frauen, geistige Behinderung und nicht insulinabhängig Diabetes mellitus mit spätem Start. Die Patienten sind leicht immungeschwächt, was zu einem wiederkehrenden Mittelwert führt Mittelohrentzündung und synopulmonale Infektionen im Säuglingsalter. Dies ist auf erniedrigte Plasmaimmunglobuline zurückzuführen, einschließlich IgA, IgM und manchmal IgG. Im Säuglingsalter durch Erbrechen, Durchfall und gastroösophagealer Reflux können schwerwiegend sein Austrocknung. Refluxaspiration kann die Morbidität erhöhen Lungenentzündung und die Entwicklung einer chronischen Lungenerkrankung bei diesen Patienten. Lungeninsuffizienz Ist die zweithäufigste Todesursache in dieser Population.

Patienten mit Bloom-Syndrom haben eine hohe Prädisposition für verschiedene bösartige Neubildungen. Fast 50 % der Patienten mit Bloom-Syndrom erkranken irgendwann in ihrem Leben an Krebs. Die Tumorentwicklung erfolgt im Durchschnitt in einem früheren Alter als in der Allgemeinbevölkerung. Patienten können mehrere unabhängige primäre Krebsarten unterschiedlicher Art und Lokalisation haben. Das Durchschnittsalter bei der Krebsdiagnose beträgt 23 Jahre, und der Tod tritt in der Regel vor dem 30. Lebensjahr ein. Leukämien (myeloisch oder lymphoid) und Nicht-Khodkin-Lymphome sind die häufigste Krebsart in den ersten beiden Lebensjahrzehnten (Durchschnittsalter 20 Jahre). Lymphome treten 150-300-mal häufiger auf als bei einer gesunden Bevölkerung. Leider entwickeln 10 % der Patienten eine zweite bösartige Neubildung. Diese können beinhalten Lungenkrebs, Magen-Darm-Trakt (insbesondere Darmkrebs), Brust, Leber, Haut (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom), Osteosarkom, Retinoblastom und Hirntumoren. Komplikationen bei bösartigen Neubildungen sind die Haupttodesursache.

- Analysen.

Bei klinischem Verdacht wird die Diagnose des Bloom-Syndroms durch eine zytogenetische Analyse bestätigt, die eine erhöhte Anzahl von Schwesterchromatidaustauschen oder quadriradialen Konfigurationen in Lymphozyten oder Fibroblasten. Eine gezielte Mutationsanalyse kann ebenfalls durchgeführt werden. Für Populationen von Hochrisikoträgern werden genetische und pränatale Tests empfohlen.

Labortests umfassen ein komplettes Blutbild mit einer Differenzialzahl von niedrigen normalen Lymphozyten. Diese Patienten haben oft höhere Gedächtnis-Effektor-T-Zellen, aber niedrigere Gedächtnis-B-Zellen. Die Plasmaspiegel von IgM, IgA und manchmal IgG sind reduziert.

Behandlung

Ein multidisziplinärer Ansatz ist bei der Behandlung dieser Patienten besonders wichtig. Aufgrund der Seltenheit dieser Erkrankung und ihrer Komplexität besteht kein Konsens über Management oder Behandlung. Während der Neugeborenenperiode muss die Flüssigkeitsaufnahme streng kontrolliert werden, um eine lebensbedrohliche Dehydration zu verhindern. Eine Nahrungsergänzung mit Gastrostomiesonden kann hilfreich sein, um Dehydration und Mangelernährung zu verhindern, scheint jedoch das lineare Wachstum nicht zu verbessern. Die Verabreichung von Wachstumshormon scheint bei der Steigerung der Wachstumsrate oder des Wachstums eines Erwachsenen unwirksam zu sein. Darüber hinaus kann es das Risiko für die Entwicklung eines Tumors erhöhen. Zur Behandlung von Infektionen werden geeignete Antibiotika eingesetzt. Eine Immunglobulin-Ersatztherapie kann bei Patienten mit signifikanter Immunschwäche eingesetzt werden. Zur Behandlung von Diabetes mellitus ist eine engmaschige Überwachung durch einen Endokrinologen erforderlich.

Einer Studie zufolge sollte ein hämatologisches Screening auf bösartige Neubildungen bei Kindern wegen fehlender prognostischer Vorteile bei der Früherkennung vermieden werden. Eine frühzeitige chirurgische Entfernung von Karzinomen ist jedoch für Erwachsene von Vorteil, daher wird empfohlen, dass Sie jährlich auf Brust-, Gebärmutterhals- und Dickdarmkrebs untersucht werden. Aufgrund des hohen Risikos einer Chromosomenruptur sollte die Strahlenbelastung minimiert werden. Für das Screening und die Diagnose von Krebs sollten Magnetresonanztomographie und Ultraschall anstelle von Computertomographie und Radiographie verwendet werden. Aufgrund des Risikos einer erhöhten Toxizität müssen Chemotherapeutika möglicherweise eine Dosisanpassung vornehmen. Insbesondere wurde gezeigt, dass 5-Fluorouracil ein höheres Maß an DNA-Fragmentierung induziert. Eine Strahlentherapie sollte vermieden werden. Die Protonenbestrahlung hat sich als sicherere Alternative zur Strahlentherapie erwiesen.

Vorhersage

Viele Patienten mit Bloom-Syndrom überleben das Erwachsenenalter. Das durchschnittliche Sterbealter beträgt 26 Jahre, am häufigsten durch Komplikationen einer bösartigen Neubildung. Die zweithäufigste Todesursache ist chronisch Lungenkrankheit.

Komplikationen

Patienten entwickeln oft eine schwere Knochenmarkdepression und -toxizität, selbst bei reduzierten Dosen von Chemotherapie und Bestrahlung. Folglich sind bösartige Neubildungen sehr schwer zu behandeln; obwohl die Protonenbestrahlungstherapie einige Erfolge hatte. Aber auch Patienten in Remission von Krebs sterben oft an Komplikationen, die durch Lungenentzündung, chronische Lungenerkrankung, Leber erkrankung oder Sepsis.