Karzinoid-Syndrom: Was ist das, Anzeichen, Behandlung, Prognose

Was ist ein Karzinoid-Syndrom?

Karzinoid-Syndrom bezieht sich auf eine Gruppe von Symptomen, die durch die systemische Freisetzung verschiedener Arten von humoralen Faktoren verursacht werden, wie z als Polypeptide, biogene Amine und Prostaglandine, hauptsächlich aus gut differenzierten neuroendokrinen Tumoren. Früher waren gut differenzierte neuroendokrine Tumoren bekannt als Karzinoide Tumoren. Neuroendokrine Tumoren entstehen aus enterochromaffinen Zellen, die in unserem Körper allgegenwärtig sind. Es wird berichtet, dass nur etwa 10 % der neuroendokrinen Tumoren zu einem Karzinoidsyndrom führen.

Anzeichen und Symptome

Das Karzinoid-Syndrom tritt bei etwa 10 % der Karzinoid-Tumoren auf und tritt auf, wenn vasoaktive Substanzen aus Tumoren in den systemischen Kreislauf gelangen und eine Zerstörung durch die Leber vermieden wird. Wenn der Primärtumor aus dem Magen-Darm-Trakt stammt (daher die Freisetzung von Serotonin in den hepatischen Pfortaderkreislauf), Karzinoid-Syndrom tritt normalerweise erst auf, wenn sich die Krankheit ausreichend entwickelt hat, um die Fähigkeit der Leber, freigesetztes Serotonin zu metabolisieren, zu unterdrücken.

• Rötung: Das wichtigste klinische Zeichen ist Rötung der Haut, normalerweise des Kopfes und der oberen Brust.
• Durchfall: Kann mit Bauchkrämpfen verbunden sein. Dieses Symptom ist mit der Wirkung von Serotonin, Histamin und Gastrin verbunden.
• Magenschmerzen: ergibt sich aus Hepatomegalie, Obstruktion des Dünndarms oder Sauerstoffmangel im Dünndarm.
• Bronchospasmus, das durch Histamin oder Serotonin verursacht werden kann, betrifft etwa 15 % der Patienten mit Karzinoidsyndrom und wird oft von Hautrötungen, Niesen und Kurzatmigkeit.
• Karzinoide Herzkrankheit: 19 % bis 60 % der Patienten mit Karzinoidsyndrom entwickeln karzinoide Herzerkrankungen. Serotonin verursacht eine Fibrose der rechten Herzklappen, insbesondere der Trikuspidalklappe.

Ursachen

Das Karzinoid-Syndrom wird am häufigsten durch neuroendokrine Tumoren des Mitteldarms verursacht, die in die Leber metastasieren. Auch neuroendokrine Tumoren des vorderen und hinteren Dickdarms verursachen selten ein Karzinoidsyndrom. Neuroendokrine Tumoren treten am häufigsten im Magen-Darm-Trakt (ca. 70 %) und dann im Respirationstrakt (ca. 25 %) auf. Neuroendokrine Tumoren treten selten in anderen Bereichen wie den Eierstöcken, Hoden und Nieren auf.

Epidemiologie

Neuroendokrine Tumoren sind relativ seltene Tumoren. Wie oben erwähnt, führen nur etwa 10 % der neuroendokrinen Tumoren zum Karzinoidsyndrom. SEER (Surveillance, Epidemiology and Outcomes Program des National Cancer Institute) ist die Quelle epidemiologischer Informationen über Inzidenz und Überleben von Krebs in den Vereinigten Staaten), beträgt die altersbereinigte Inzidenz neuroendokriner Tumoren in der nicht-pankreatischen Zone 4,7 pro 100 000. Die Inzidenz neuroendokriner Tumoren nimmt zu. Die Inzidenz neuroendokriner Tumoren, einschließlich nicht-pankreatischer und Pankreas, stieg zwischen 1973 und 2004 von 1,09 auf 5,25 pro 100.000 (laut SEER). Dieser Anstieg der Morbidität in den letzten Jahrzehnten ist wahrscheinlich auf eine Zunahme der Zahl der endoskopischen und radiologischen Studien zurückzuführen. Die Häufigkeit hängt von Geschlecht und Rasse ab. Jüngste Daten zeigen, dass die Inzidenz neuroendokriner Tumoren bei schwarzen Männern höher ist als bei Europäern (6,46 gegenüber 4,6 pro 100.000). Das Verhältnis der Tumorinzidenz bei Männern und Frauen ist nahezu gleich, bei Männern etwas höher. Das Durchschnittsalter bei der Diagnose neuroendokriner Tumoren liegt zwischen 55 und 60 Jahren.

Pathophysiologie

Die Pathophysiologie des Karzinoidsyndroms beruht darauf, dass biologisch aktive Amine und Peptide in den systemischen Kreislauf gelangen und dem First-Pass-Metabolismus in der Leber entkommen. Normalerweise werden diese biologisch aktiven Produkte in der Leber inaktiviert. Bei neuroendokrinen Tumoren mit Lebermetastasen gelangen diese biologisch aktiven Produkte jedoch entweder direkt in den systemischen Kreislauf oder werden aufgrund einer Leberfunktionsstörung nicht inaktiviert.

Seltener kann das Karzinoidsyndrom ohne Lebermetastasen bei Erkrankungen wie einem primären Darmtumor mit weit verbreiteten Metastasen in den retroperitonealen Lymphknoten, Ovarialtumoren oder Bronchialkarzinoiden, die bioaktive Amine direkt in die systemische Blutfluss.

Neuroendokrine Tumoren sezernieren etwa 40 Arten von biologisch aktiven Aminen und Peptiden. Die häufigsten sind Serotonin, Histamin, Tachykinine, Kallikrein und Prostaglandine. Die meisten klinischen Manifestationen sind mit Serotonin verbunden, einem Endprodukt des Tryptophan-Stoffwechsels.

Normalerweise wird nur 1% von Tryptophan in Serotonin umgewandelt. Bei neuroendokrinen Tumoren werden jedoch bis zu 70 % des Tryptophans zu Serotonin metabolisiert. Serotonin geht oxidative Reaktionen ein, die über die Aldehyddehydrogenase zur Bildung von 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) führen, die dann mit dem Urin ausgeschieden wird.

Serotonin verursacht eine erhöhte Motilität und eine übermäßige Sekretion des Magen-Darm-Trakts, was zu Durchfall führt. Da der größte Teil des Tryptophans von neuroendokrinen Tumoren auf den Serotoninweg geleitet wird, führt dies zu einem Mangel an Tryptophan, das für die Synthese von Niacin notwendig ist. Daher führt ein Niacinmangel zu Pellagra, was sich in der Triade manifestiert Dermatitis, Demenz und Durchfall. Prostaglandine sind auch an der Erhöhung der Darmmotilität und der Flüssigkeitssekretion im Magen-Darm-Trakt beteiligt und verursachen Durchfall.

Karzinoiden Tumoren des Vorderdarms und der Lunge fehlt das aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase-Enzym, das 5-Hydroxytryptophan zu Serotonin metabolisiert. Somit produzieren karzinoide Tumoren der Lunge und des Vorderdarms kein Serotonin. Andererseits produzieren neuroendokrine Tumoren des Hinterdarms normalerweise keine bioaktiven Hormone.

Pulmonale Karzinoidtumore produzieren hauptsächlich Histamin, das zu atypischer Hautrötung und Juckreiz führen kann. Tachykinine (Substanz p, Neurokinin A, Neuropeptid k) sind aufgrund ihrer gefäßerweiternden Wirkung ebenfalls für das Erythem verantwortlich.

Diagnose

Bei einem gewissen klinischen Verdacht ist der nützlichste Ersttest Bestimmung des Gehalts an 5-Hydroxyindolessigsäure, dem Endprodukt des Serotoninstoffwechsels, in täglich Urin. Patienten mit Karzinoidsyndrom scheiden typischerweise mehr als 25 mg 5-HIAA pro Tag aus.

- Visualisierungsstudien.

Für die Lokalisation sowohl von Primärläsionen als auch von Metastasen ist das erste bildgebende Verfahren der Octreoscan, bei dem die markierten Indium-111-Somatostatin-Analoga (Octreotid) werden in der Szintigraphie zum Nachweis von Tumoren verwendet, die Rezeptoren exprimieren Somatostatin. Die mediane Erkennungsrate mit Octreoscan liegt bei etwa 89 %, im Gegensatz zu anderen bildgebenden Verfahren wie Computertomographie (CT) und MRT mit einer Erkennungsrate von etwa 80 %. Gallium-68-markierte Somatostatin-Analoga wie 68Ga-DOTA-Octreotat (DOTATATE), die auf einem PET/CT-Scanner durchgeführt werden, sind dem herkömmlichen Octreoscan überlegen.

Normalerweise sind im CT spinnen-/krabbenartige Veränderungen im Mesenterium aufgrund einer durch die Freisetzung von Serotonin verursachten Fibrose sichtbar. PET / CT mit 18F-FDG, das den erhöhten Glukosestoffwechsel misst, kann auch helfen, Karzinoidläsionen zu lokalisieren oder Metastasen zu beurteilen. Chromogranin A und Blutplättchen-Serotonin sind erhöht.

Das transthorakale Echokardiogramm zeigt eine Klappenverdickung und eine verminderte Klappenbeweglichkeit. Die kardiale MRT ist nützlich, um die Anatomie und Funktion der Ventrikel zu zeigen.

- Lokalisation des Tumors.

Die Tumorlokalisation kann äußerst komplex sein. Beim Verschlucken von Barium und anschließender Darmuntersuchung kann es manchmal zu Schwellungen kommen. In letzter Zeit wird die Kapsel-Videoendoskopie zur Lokalisierung des Tumors eingesetzt. Die Laparotomie ist oft der definitive Weg, um den Tumor zu lokalisieren. Octreoscan ist eine weitere Form der Tumorlokalisation. Indium-111 wird in eine Vene injiziert, in der Tumore das Indium-111-Radionuklid aufnehmen und auf dem Scanner sichtbar werden. Nur die Tumore nehmen die Somatostatinsubstanz Indium-111 auf, was den Scan effektiv macht.

Behandlung

Es gibt verschiedene Behandlungen für das Karzinoid-Syndrom, darunter Somatostatin-Analoga, eine therapeutische Therapie, die auf Leber, chirurgische Entfernung in den frühen Stadien von niedriggradigen neuroendokrinen Tumoren und Chemotherapie zur Behandlung von schlecht differenzierten neuroendokrinen Tumoren oder refraktären Karzinoid-Syndrom.

Bei der Behandlung des Karzinoidsyndroms mit oder ohne Metastasen spielt die Chirurgie eine entscheidende Rolle. Ziehen Sie nach Möglichkeit immer eine operative Resektion des Primärtumors sowie von Lymphknoten- und Lebermetastasen in Betracht, um die Tumorlast zu reduzieren.

- Medizinische Leitung.

Zur medizinischen Behandlung stehen zwei Somatostatin-Analoga zur Verfügung: Octreotid und Lanreotid. Somatostatin ist ein Aminosäurepeptid, das ein hemmendes Hormon ist, das von parakrinen Zellen im gesamten Magen-Darm-Trakt synthetisiert wird. Es hemmt die Freisetzung der meisten endokrinen Hormone aus dem Magen-Darm-Trakt. Etwa 80 % der neuroendokrinen Tumoren haben Somatostatinrezeptoren. Die Verwendung eines Somatostatin-Analogons hemmt die Freisetzung biogener Amine, was zu einer Kontrolle von Symptomen wie Hitzewallungen und Durchfall.

Octreotid ist als kurzwirksame subkutane Injektion sowie als Depot zur intramuskulären Injektion (Sandostatin® LAR) erhältlich, die monatlich verabreicht werden können. Die Patienten sollten mit 20–30 mg i.m. alle vier Wochen beginnen und die Dosis möglicherweise schrittweise erhöhen. Kurzwirksames Octreotid kann bei Patienten mit schweren oder refraktären Symptomen angewendet werden.

Lanreotid ist ein lang wirkendes Arzneimittel (Depot-Somatulin), das alle vier Wochen in einer Dosis von 60 bis 120 mg verabreicht wird. Es hat die gleiche Potenz wie Octreotid.

Beide Somatostatin-Analoga bewirken bei 50–70 % der Patienten eine Linderung der Symptome und bei 40–60 % der Patienten ein biochemisches Ansprechen. Viele Studien haben gezeigt, dass Octreotid und Lanreotid auch die Tumorzellproliferation hemmen.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Somatostatin-Analoga sind Übelkeit, Blähungen und Steatorrhoe, verursacht durch Pankreasmalabsorption. Nahrungsergänzungsmittel mit Pankreasenzymen helfen normalerweise, unerwünschte Symptome zu lindern. Aufgrund verminderter motorischer Fähigkeiten und Kontraktion Gallenblase Aufgrund der hemmenden Wirkung von Somatostatin besteht bei Patienten das Risiko, Gallensediment zu entwickeln und Gallensteine.

- Operation.

Bei Patienten mit neuroendokrinen Tumoren der Bronchien mit frühzeitig diagnostiziertem Karzinoidsyndrom führt die operative Resektion des Tumors zu einer vollständigen Heilung des Karzinoidsyndroms. Bei Patienten mit chirurgisch resektablen Lebermetastasen, chirurgischer Resektion oder partieller Hepatektomie verbessern sich die Symptome. Es wurde berichtet, dass bei Patienten mit schwerer Tumorlast und ausgedehnter Metastasierung palliative zytoreduktive Chirurgie oder Operation zur Entfernung des Tumors verbessert Symptome, Morbidität und Sterblichkeit. Eine selektive Cholezystektomie kann auch während der Operation vorgeschlagen werden, um eine Bildung zu verhindern Ablagerungen der Gallenwege und die Bildung von Gallensteinen, die bei analoger Therapie auftreten können Somatostatin. Die endoskopische Resektion von frühen neuroendokrinen Tumoren des Magens und Rektums (weniger als 1 cm) kann zur vollständigen Genesung vom Karzinoidsyndrom führen.

Bei Patienten mit neuroendokrinen Herztumoren mit schwerer Trikuspidalinsuffizienz kann der Trikuspidalklappenersatz die Mortalität senken.

Ein Patient, der kein Kandidat für eine Operation ist, aber einen höheren Tumorlast, insbesondere bei Lebermetastasen, transarteriell Chemoembolisation.

- Refraktäre Symptome.

Für einen Patienten mit refraktären Symptomen stehen folgende Therapieoptionen zur Verfügung:

1. Zusätzliche Gaben von kurzwirksamem Octreotid oder häufigere Depotdosen von Octreotid oder Lanreotid (alle drei Wochen statt alle vier Wochen).
2. Telotristat: Ein oraler Tryptophan-Hydroxylase-Inhibitor, der kürzlich zur Behandlung des Karzinoidsyndroms zur Anwendung in Kombination mit Somatostatin-Analoga zur Kontrolle von Durchfall zugelassen wurde. Es wird in einer Dosis von 250 mg dreimal täglich zu den Mahlzeiten verschrieben.
3. Interferon: Interferon alpha kann bei Patienten angewendet werden, die nicht auf ein Somatostatin-Analogon ansprechen. Interferon wirkt, indem es den Zellzyklus in Tumorzellen stoppt, T-Zellen stimuliert und die Angiogenese von Tumorzellen hemmt, was zu Tumornekrose führt.
4. Antidiarrhoika wie Loperamid, Lomotil, Cholestyramin (insbesondere für diejenigen, die sich einer Darmoperation unterzogen haben).
5. Systemische Therapie. Die häufigste zytotoxische Chemotherapie beim Karzinoidsyndrom ist Everolimus, ein mTOR-Inhibitor. Es wurde gezeigt, dass Everolimus die Symptome verbessert, indem es die Clearance von 5-HIAA erhöht, aber Studien haben keine Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens gezeigt.
6. Radioligandentherapie mit Peptidrezeptoren zur gezielten Bestrahlung von Tumoren, die den Somatostatinrezeptor exprimieren.

- Prävention und Behandlung von Karzinoidkrisen.

Karzinoid-Krise: Bei Patienten mit Karzinoidsyndrom kann aufgrund schwerer akuter Anfälle einer anhaltenden Hyperämie mit Bronchospasmus und Hypotonie eine schwere hämodynamische Instabilität auftreten. Faktoren, die eine Karzinoidkrise auslösen können, sind Sedativa, Anästhetika, Katecholamine, Operationen und Tumornekrose. Dies ist auf die plötzliche Freisetzung der überwältigenden Menge an vasoaktiven Verbindungen zurückzuführen.

Bei allen Patienten mit Metastasen sollte der tägliche 5-HIAA-Spiegel im Urin bestimmt werden. Bei einer Erhöhung sollte Octreotid als prophylaktische Maßnahme verschrieben werden. Bei Patienten mit funktionierenden Tumoren oder mit Lebermetastasen ist die präoperative Gabe von Octreotid von 300 bis 500 µg i.m. obligatorisch, um eine Karzinoidkrise zu verhindern. Während der Operation kann eine zusätzliche Dosierung erforderlich sein. Adrenerge Blutdruckkontrollmittel, die eine paradoxe Wirkung haben können, sollten vermieden werden.

Wenn eine Karzinoidkrise auftritt, sollte Octreotid 500–1000 µg intravenös als Bolus verabreicht werden, gefolgt von einer Dauerinfusion mit einer Dosis von 50–200 µg/Stunde. Bei intraoperativer Hypotonie sollten Calcium und Katecholamine vermieden werden, da sie die Ausschüttung von Mediatoren aus dem Tumor beeinträchtigen.

- Empfehlungen für Echokardiogramme.

Patienten mit einem signifikanten Anstieg (mehr als das Fünffache der oberen Normgrenze) von Serum-Serotonin / 5-HIAA im Urin, Anzeichen und Symptome einer karzinoiden Herzerkrankung, oder wenn eine größere Operation geplant ist, sollte diese durchgeführt werden Echokardiogramm.

Vorhersage

Die Prognose ist von Patient zu Patient unterschiedlich. Sie reicht von 95% 5-Jahres-Überlebensrate bei lokalisierter Erkrankung bis 80% 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten mit Lebermetastasen. Die mediane Überlebenszeit seit Beginn der Octreotid-Behandlung hat sich auf etwa 12 Jahre erhöht.