Hypogammaglobulinämie: Was ist das, Ursachen, Symptome, Behandlung, Prognose

Was ist Hypogammaglobulinämie?

Hypogammaglobulinämie Ist eine Krankheit, die durch niedrige Serum-Immunglobulin- oder Antikörperspiegel verursacht wird. Immunglobuline sind die Hauptkomponenten des humoralen Immunsystems und sind in der Lage, Antigene zu erkennen, eine biologische Reaktion auszulösen und die Infektionsquelle zu beseitigen. Hypogammaglobulinämie ist die häufigste primäre Immunschwächeerkrankung, von der die meisten immungeschwächten Patienten betroffen sind. Die Störung kann im Kindes- oder Erwachsenenalter diagnostiziert werden. Der Beginn tritt normalerweise in der zweiten oder dritten Lebensdekade auf; klinische Anzeichen einer primären Hypogammaglobulinämie können jedoch in jedem Alter auftreten. Klinische Manifestationen sind selten, wurden aber bei Patienten über 50 Jahren berichtet.

Der Zustand prädisponiert Kinder und Erwachsene für wiederkehrende Infektionen, Allergien, Neoplasmen und 

Autoimmunerkrankungen. Frühere klinische Beweise deuteten darauf hin, dass sich diese Störungen während der Kindheit entwickeln, aber sie werden jetzt zunehmend bei Erwachsenen beobachtet. Die häufige variable Immunschwäche (CVID) ist häufig die Ursache für Hypogammaglobulinämie bei Erwachsenen und X-chromosomal Agammaglobulinämie (CSA) ist die häufigste in der pädiatrischen Bevölkerung.

Symptome und Anzeichen

Eine Hypogammaglobulinämie ist in der Regel durch wiederkehrende, chronische oder atypische Infektionen in der Anamnese gekennzeichnet. Diese Infektionen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Bronchitis, Ohr-Infektion (Otitis), Meningitis, Lungenentzündung, Nebenhöhleninfektion (Nebenhöhlenentzündung) und Hautinfektionen. Solche Infektionen können möglicherweise Organe schädigen und zu schwerwiegenden Komplikationen führen. Andere Symptome einer Hypogammaglobulinämie sind chronischer Durchfall und Komplikationen nach Erhalt von Lebendimpfstoffen. Einige der Symptome einer chronischen Schädigung können mit einer wiederkehrenden Infektion in Verbindung gebracht werden. Beispielsweise, Dyspnoe, chronischer Husten und Auswurf können auf das Vorhandensein von Bronchiektasen. Nebenhöhlenschmerzen, Nasenausfluss und postnasaler Ausfluss können auf das Vorliegen einer chronischen Sinusitis hinweisen. Durchfall und Steatorrhoe können auf eine Malabsorption hinweisen.

Bei Säuglingen mit vorübergehender Hypogammaglobulinämie des Neugeborenen (THN) manifestieren sich die Symptome normalerweise durch 6-12 Monate nach der Geburt, mit Symptomen, die normalerweise häufige Ohrinfektionen, Nasennebenhöhlenentzündungen und Lunge. Andere Symptome sind Infektionen der Atemwege, Essensallergien, Dermatitis, Harnwegsinfektion und Infektionen des Magen-Darm-Traktes.

Ursachen und Risikofaktoren

Hypogammaglobulinämie kann primär oder sekundär sein. Primäre Immundefekte resultieren aus genetischen Störungen und/oder Chromosomenanomalien während der Entwicklung des Immunsystems. Sekundäre Ursachen werden in der Regel durch einen externen oder erworbenen Faktor verursacht, wie z Kortikosteroide oder Immunsuppressiva, Ernährungsstörungen, Infektionen, Chemotherapie, bösartige Neubildungen, nephrotisches Syndrom, andere Stoffwechselerkrankungen und gefährliche Umweltbedingungen. Es ist wichtig, zwischen primären und sekundären Ursachen einer Hypogammaglobulinämie zu unterscheiden, um eine angemessene Behandlung sicherzustellen.

Zu den Kategorien primärer humoraler Immundefekte gehören X-chromosomale Agammaglobulinämie, OVID, Syndrom Hyper-IgM, selektiver / isolierter Mangel an Immunglobulin (Ig) und vorübergehende Hypogammaglobulinämie früh Alter.

- X-chromosomale Agammaglobulinämie (CSA) oder Bruton-Agammaglobulinämie.

Dies ist die erste primäre Immunschwächekrankheit mit einer identifizierten genetischen Ursache. Eine im Bruton-Tyrosinkinase (TKB)-Gen festgestellte Mutation ist eine wichtige Komponente der Prä-B-Zellreifung. Dies führt zu einem Mangel an Plasmazellen mit niedrigem Ig-Spiegel und folglich zu einer fehlenden humoralen Reaktion. Primärvererbung Agammaglobulinämie ist X-chromosomal, wobei die meisten Mutationen familiär mit mehreren autosomal-rezessiven Formen sind.

- Allgemeine variable Immunschwäche (OVID, variable Pan-Hypogammaglobulinämie).

OVID ist definiert durch eine Immundysfunktion von B-Zellen, T-Zellen und dendritischen Zellen aufgrund einer beeinträchtigten Fähigkeit der B-Zellen, sich zu Plasmazellen zu differenzieren, wodurch die Sekretion von Immunglobulinen verringert wird. Ungefähr 25 bis 50 % der Patienten mit AVID haben einen Defekt in einem Gen, der zu molekularen Defizite, epigenetische Veränderungen, die die Genexpression beeinflussen, Immunzellanomalien wie z gewinnen Apoptose B-Zellen und Störung der Antikörperproduktion. Genetische Defekte umfassen Mutationen im Zellkern, Zytoplasma oder der Zelloberfläche und können autosomal-dominant oder rezessiv sein. Ein intrinsischer B-Zell-Defekt kann eine Rolle spielen, indem Mutationen in CD19 bei 16p11.2 beteiligt sind, was zu einem CD19-Mangel führt. Ein weiteres identifiziertes Gen ist ein Transmembranaktivator, ein Calciummodulator und ein Cyclophilin-Liganden-Interaktor, der die B-Zell-Reifung beeinflusst. OVID-Mangel im Cyclophilin-Interaktor-Liganden einschließlich des Gens TACI bei 17p11.2, ist eine weitere bekannte Mutation. Defekte im Tumornekrosefaktor (TNF)-Rezeptorgen wurden untersucht und sind ebenfalls beteiligt. Andere T-Zell-Defekte mit Mutationen in ICOS, 2q33 (ICOS-defizientes OVID), SH2DIA (verantwortlich für X-chromosomale lymphoproliferative Syndrome), CD19, CD20, CD21, CD81, BAFF-R (B-Zell-Aktivierungsfaktor der Tumornekrosefaktor-Rezeptorfamilie) und 2 Gene, die DNA-Methyltransferase kodieren (DNMT3B und ZBTB24). Patienten mit OVID- und IgA-Mangel haben eine gemeinsame genetische Grundlage. OVID tritt häufig bei Patienten mit einem IgA-Mangel 1. Grades auf, und einige Patienten mit IgA-Mangel können später eine Panhypogammaglobulinämie entwickeln.

- Transiente Hypogammaglobulinämie bei Neugeborenen (TGN).

Die Erkrankung ist durch eine Hypogammaglobulinämie mit einer adäquaten Antikörperantwort gekennzeichnet. Es wird während der ersten drei bis sechs Lebensmonate aufgrund der Verlängerung des physiologischen niedrigeren Immunglobulinspiegels beobachtet. Die Ig-Spiegel normalisieren sich bei den meisten Kindern im Alter von 3 Jahren (Altersbereich 2-6 Jahre). Die Ursache ist unbekannt, aber es wurden mehrere Theorien vorgeschlagen, darunter die Unfähigkeit von T-Zellen, die B-Zell-Synthese zu stimulieren und Antikörper, Unterdrückung der mütterlichen IgG-IgG-Produktion, niedrige Konzentrationen kritischer Zytokine und erbliche genetische Mutationen.

- Selektiver Mangel an Immunglobulin A (IgA).

Verminderte Spiegel oder vollständiges Fehlen von IgA sowohl im Serum als auch in sekretorischer Form (IgA <10 mg / dl). B-Zellen sind phänotypisch normal. Der selektive IgA-Mangel hat eine autosomal-dominante Vererbung mit variabler Expression. Es wurde berichtet, dass Chromosomenanomalien und Mutationen in JAK3, TACI, RAG1, RAG2, STAT1 sind eine mögliche Ursache für einen selektiven IgA-Mangel. Ein sekundärer IgA-Mangel wurde bei Patienten festgestellt, die mit Medikamenten wie Phenytoin, D-Penicillamin behandelt wurden und OVID entwickelten. Es wird auch bei Erkrankungen wie Ataxie-Teleangiektasie gesehen. Infektionen wie z Zytomegalievirus-Infektion, Epstein Barr Virus, Röteln und Toxoplasmosekann auch einen vorübergehenden IgA-Mangel verursachen.

- Syndrom von Hyper-IgM.

Es handelt sich um eine seltene primäre Immunschwächeerkrankung, die durch normale oder erhöhte IgM-Spiegel mit verringerten IgG-, IgA- und -Spiegeln gekennzeichnet ist IgE, verursacht durch Mutationen in Genen auf dem X-Chromosom und autosomalen Chromosomen, die für den Wechsel der Klasse der B-Zellen von IgM zu anderen Klassen verantwortlich sind Antikörper. Auf dem X-Chromosom spielen die Gene des Liganden CD40 (Typ-1-Hyper-IgM-Syndrom) und NEMO (der Hauptmodulator von NF-κB, X-chromosomale Hyper-IgM-Immunschwäche mit ektodermaler Dysplasie) eine aktive Rolle. Autosomale Chromosomenschäden werden bei 3 Genen beobachtet, einschließlich des aktivierungsinduzierten Cytidin-Deaminase-Gens (AID, hyper-IgM 2 Typ) auf Chromosom 12, das Uracil-DNA-Glykosylase-Gen (UNG, Typ 5 Hyper-IgM) auf Chromosom 12 und das CD40-Gen (Typ 3 Hyper-IgM) auf Chromosom 20.

Epidemiologie

Die Prävalenz der X-chromosomalen Agammaglobulinämie beträgt ungefähr 1 von 379.000 Lebendgeburten (1 von 190.000 männlichen Neugeborenen), die im US-amerikanischen Register registriert sind. Für Russland liegen keine Daten vor.

Von den primären Immundefekten ist die häufigste nach selektivem IgA-Mangel die häufigste Variable Immunschwäche, die eine hohe Prävalenz von 1 von 10.000 bis 50.000 Lebendgeburten aufweist. OVID betrifft 1 von 25.000 Menschen, wobei einige Hinweise auf eine höhere Prävalenz bei Nordeuropäern vorliegen. OVID in den Altersgruppen von Kindern manifestiert sich hauptsächlich nach der Pubertät, aber bei allen Patienten mit OVID haben etwa 25% die Krankheit im Kindes- oder Jugendalter, mit einem Höchstalter der Diagnose von 8 Jahren. Das Verhältnis von Männern zu Frauen beträgt ungefähr 5: 3.

Die transiente neonatale Hypogammaglobulinämie wird in der Regel retrospektiv diagnostiziert und überwiegt bei Männern mit einem Verhältnis von Männern zu Frauen von 2:1. Der Grund ist unbekannt.

Pathophysiologie

Das Immunsystem hat das Potenzial, mehrere Arten von Antikörpern zu produzieren, um viele verschiedene Antigene zu entfernen. Immunglobuline (Ig / Ig) sind von Plasmazellen produzierte Glykoproteine, sogenannte Antikörper, die in der extrazellulären Flüssigkeit und im Serum vorhanden sind. Es gibt verschiedene Ig-Klassen wie IgG mit den Subtypen 1-4, Immunglobulin A (IgA) mit den Subtypen 1-2, IgM, IgD und IgE. Die Funktionen und die Lebensdauer der Unterklassen variieren, wobei einige wochenlang und andere stundenlang leben. Die antiinfektiöse Immunität wird hauptsächlich durch IgG, IgA und IgM reguliert.

Der Klassenwechsel der schweren Ig-Kette erfolgt schnell nach der Aktivierung von reifen naiven B-Zellen. Dies führt zu einem Wechsel von der IgM- und IgD-Expression zu IgG, IgA oder IgE. Dieser Antikörper-Isotyp-Schalter verstärkt dann die Immunantwort, indem er das Pathogen, das ursprünglich die humorale Antwort hervorrief, adäquat entfernt. Es gibt verschiedene Mechanismen der antiinfektiösen Immunität, wie Antigenneutralisation, Aktivierung klassischer Komplementweg mit bakterizider Wirkung, antikörperabhängiger zellulärer Zytotoxizität und Opsonisierung mit Phagozytose. Bei der Elektrophorese von Serumproteinen bewegt sich Ig hauptsächlich im Bereich der Gammaglobuline, und es werden Normalwerte anhand des Alters der Person bestimmt. Die verschiedenen Kategorien und ihre Pathophysiologie werden im Folgenden beschrieben.

- X-chromosomale Agammaglobulinämie (CSA) oder Morbus Bruton.

Das Bruton-Tyrosinkinase-Gen (TKB/Btk-Gen) wird für die Entwicklung reifer B-Zellen benötigt. Mutationen im Gen verursachen niedrige Plasmazellen und Immunglobuline, was zu einer geringen oder keiner humoralen Reaktion führt. Dies kann zu einem Mangel an Immunglobulinen (Hypogammaglobulinämie) oder einem vollständigen Fehlen von Immunglobulinen führen (Agammaglobulinämie).

- Allgemeine variable Immunschwäche (OVID).

Defekte B-Zellen führen zu niedrigen Plasmazellspiegeln und damit zu niedrigen Immunglobulinspiegeln. Es liegen Defekte in T-Zellen und dendritischen Zellen vor, die sowohl eine humorale als auch eine zellvermittelte Beeinträchtigung der Immunantwort verursachen. OVID wird auf der Grundlage des altersabhängigen Serum-IG-Spiegels, des Ansprechens auf die Immunisierung (schlecht oder abwesend), Fehlen einer tiefen T-Zell-Immunschwäche und anderer Erkrankungen Immunschwäche.

- Transiente Hypogammaglobulinämie bei Neugeborenen (TGN).

Tritt nach 3-6 Lebensmonaten mit niedrigen Immunglobulinspiegeln aufgrund des Vorhandenseins von mütterlichen Antikörpern, die die Plazenta passieren, auf. Dies induziert indirekt eine Immunsuppression beim Säugling. Neben IgG können in diesem Stadium auch IgM und IgA unterdrückt werden. Bei den meisten Kindern normalisieren sich die Ig-Werte im Alter von 3 Jahren. Patienten mit TGN können wiederkehrende Infektionen oder keine Symptome haben. Die Diagnose kann zufällig sein, während andere Ursachen diagnostiziert werden.

- Selektiver Mangel an Immunglobulin A (IgA).

Der Hauptfehler ist der Wechsel der Klasse der Immunglobuline. IgA-tragende B-Lymphozyten können nicht in Plasmazellen umgewandelt werden, die IgA sezernieren. Helfer-T-Zell-Mangel, gestörte B-Zell-Signalgebung und Zytokin-Anomalien können eine Rolle bei der Produktion defekter Antikörper spielen. Sekundäre Ursachen sind unter anderem infektiöse Ätiologie und Medikamentenmangel.

- Syndrom von Hyper-IgM.

Es handelt sich um eine seltene primäre Immunschwächeerkrankung mit normalen oder erhöhten M-Immunglobulinen und erniedrigten G-, A- und E-Immunglobulinen.

Diagnose

Die von der European Society for the Study of Immunodeficiencies aufgestellten diagnostischen Kriterien für Hypogammaglobulinämie erfordern eine signifikante Abnahme der IgG-Konzentration, bestimmt mindestens zwei Standardabweichungen unter dem Altersdurchschnitt Gruppen. Der Bereich für gesunde Erwachsene liegt bei 8 bis 12 g/L. In dieser Gruppe wird eine Hypogammaglobulinämie 2 Standardabweichungen unter dem Mittelwert mit Werten von weniger als 5 g / L diagnostiziert.

Erniedrigte IgA- und IgM-Isotypen werden auch häufig bei niedrigen IgG-Werten beobachtet. IgM ist das Hauptimmunglobulin, das während der primären Immunantwort reichlich vorhanden ist, aber im intravaskulären Kompartiment enthalten ist. IgG kommt sowohl in den vaskulären als auch in den extravaskulären Regionen am häufigsten vor und interagiert mit verschiedenen Fc-Fragmenten auf Immunzellen, um den Komplementweg zu aktivieren. Die IgG-Messung ist der Schlüssel zur Diagnose einer Hypogammaglobulinämie.

Behandlung

Die Behandlung umfasst:

1. ​Infektionen vermeiden Praktizieren der Händehygiene durch Trinken von gereinigtem Wasser und Bereitstellung eines angemessenen Atemschutzes.
2. Intravenöse Immunglobuline(IVIG). Die Substitutionstherapie mit intravenösem Immunglobulin hat Grenzen, da es nur IgG ersetzt, nicht aber IgM oder IgA. Die Immunglobulinspiegel sollten alle 6 Monate überwacht und die Dosis sollte je nach IgG-Produktion und Patientengewicht angepasst werden. Eine Immunglobulintherapie ist nicht angezeigt bei THN oder Zuständen mit normalen B-Zellen, aber mit Anomalien bei spezifischen Antikörpern. Patienten mit hohen IgG-Spiegeln und leicht beeinträchtigter Impfreaktion können engmaschig überwacht werden. Nebenwirkungen der IVIG-Verabreichung können von Entzündungsreaktionen bis hin zu seltenen Anaphylaxie. Sie können auch Kopfschmerzen haben, akutes Nierenversagen, hämolytische Anämie und Neutropenie. Patienten, die IVIG erhalten, sollten auf IgA-Antikörper untersucht werden, um zu verhindern, dass anaphylaktische Reaktionen durch die IgE-Antikörper des Patienten gegen IgA in IVIG-Präparaten bei Patienten mit AVID oder IgA-Mangel. Patienten mit IgA-Mangel entwickeln normal IgG-Antikörper und benötigen daher kein IVIG mit > 99% IgG. Die Verabreichung von IVIG an Patienten mit IgA-Mangel kann Anaphylaxie verursachen.
3. Antibiotika für aktive Infektionen oder Vorbeugung und Überwachung chronischer Lungenkrankheitdurch rezidivierende Lungenentzündung verursacht.
4. Systemische Glukokortikoide bei Zytopenie eingesetzt werden können, haben sich auch hohe Dosen von IVIG und Rituximab als steroidsparendes Adjuvans als vorteilhaft erwiesen.
5. Transplantation von hämatopoetischen Stammzellenk kann auch bei der Bewertung der Kosten und Verfügbarkeit von IVIG erfolgen. Wenn die oben genannte Behandlung nicht anspricht, kann eine Splenektomie in Betracht gezogen werden.
6. Impfempfehlungen: Saisonale Grippeimpfung für Hochrisikopatienten. Die Empfehlungen variieren je nach Grad des Antikörpermangels. Bei schweren Mängeln werden abgeschwächte Lebendimpfstoffe nicht empfohlen, sondern routinemäßige Impfungen mit inaktivierten Impfstoffen wie Grippe, HPV, Milzbrand und Tollwut. Der Impfplan für inaktivierte Impfstoffe oder Subunit-Impfstoffe ist der gleiche wie für die Allgemeinbevölkerung mit milden Antikörpermangel, aber es ist wichtig, den Nutzen und den möglichen Schaden durch die Einführung abgeschwächter Lebendimpfstoffe abzuwägen Population.
7. Kinder mit anhaltenden synopulmonalen Symptomen brauchen Allergietest. Sie benötigen möglicherweise einen Allergietest, um auszuschließen Asthma oder allergische Auslöser, die zu diesen Symptomen beitragen.
8. Wiederholte Ohrinfektionen können zu Innenohrschwerhörigkeit führen und erfordern Audiologisches Screening Hörprobleme oder schlechte schulische Leistungen.

Vorhersage

Die Prognose wird hauptsächlich durch pulmonale Komplikationen und bösartige Neubildungen bestimmt. Der Einsatz von Antibiotika und die IVIG-Therapie haben die Sterblichkeit durch bakterielle Infektionen reduziert. Eine frühzeitige Intervention kann Komplikationen verzögern oder verhindern, aber die Reichweite des IgG-Ersatzes zur Vermeidung von Komplikationen ist nicht klar.

THN-Patienten mit niedrigen IgM- und IgA-Werten erholten sich langsam, während sich Kinder, die über einen längeren Zeitraum gestillt wurden, schneller erholten. Bei Patienten mit Hyper-IgM-Syndrom ist die Mortalität sekundär durch opportunistische Infektionen, bösartige Neoplasien und Leberkrankheiten/ Gallenwege.

Komplikationen

Lungenkomplikationen können auch bei frühzeitiger Erkennung einer Hypogammaglobulinämie zu einer Verkürzung der Lebenserwartung führen. Die Hauptkomplikation ist die Entwicklung einer Bronchiektasie, die bei etwa 20 % der Patienten mit wiederkehrenden Infektionen in der Vorgeschichte auftritt. Dies kann zu einer Verschlechterung der Atemwegssymptome mit verstärktem Bronchospasmus führen, die sich als obstruktive und/oder restriktive Lungenerkrankung äußern.

Zur Überwachung der Lungengesundheit wird eine regelmäßige hochauflösende Computertomographie empfohlen. Eine weitere Langzeitkomplikation sind bösartige Neubildungen, die meist im vierten bis fünften Lebensjahrzehnt auftreten und bei denen eine genaue Beobachtung empfohlen wird. Die Verabreichung hochdosierter intravenöser Immunglobuline in einem frühen Stadium der Erkrankung kann ein gesünderes Ergebnis fördern und pulmonale Komplikationen reduzieren.