Neurofibromatose: Was ist das, Symptome, Behandlung, Prognose

Was ist Neurofibromatose?

Neurofibromatose (NF) ist eine neurokutane Erkrankung, die durch Tumoren des Nervensystems und der Haut gekennzeichnet ist. Die häufigsten Formen der Neurofibromatose sind die Typen 1 und 2, die beide autosomal dominant sind. Neurofibromatose Typ 1 (NF1), auch bekannt als von Recklinghausen-Krankheit, manifestiert sich als Neurofibrome, Kaffee- und Milchflecken, Sommersprossen und Optik Gliome. Typ-2-Neurofibromatose (NF2) ist gekennzeichnet durch bilaterale Vestibularisschwannome und Meningeome. Die Behandlung der Neurofibromatose Typ 1 und 2 umfasst eine klinische Überwachung und gegebenenfalls eine medizinische Intervention.

Es gibt eine dritte verwandte Erkrankung, die Schwannomatose genannt wird. Obwohl Schwannomatose viele Ähnlichkeiten mit NF1 und NF2 aufweisen kann, deuten aktuelle Erkenntnisse darauf hin, dass es sich um eine separate genetische Störung handelt. Schwannomatose wird häufiger bei Erwachsenen ab 30 Jahren diagnostiziert.

Anzeichen und Symptome

Zu den Symptomen der Neurofibromatose Typ 1 gehören:

• das Vorhandensein von hellbraunen Flecken auf der Haut („Kaffee mit Milch“-Flecken);
• Das Auftreten von zwei oder mehr Neurofibromen (erbsengroße Beulen), die auf Nervengewebe oder unter der Haut wachsen können
• die Manifestation von Sommersprossen unter den Achseln oder in der Leistengegend;
• Das Auftreten winziger gelb-brauner Pigmentklumpen auf der Iris der Augen (Lish-Knötchen);
• Tumoren entlang des Sehnervs des Auges (optische Gliom);
• starke Verkrümmung der Wirbelsäule (Skoliose);
• Vergrößerung oder Verformung anderer Knochen des Skelettsystems.

Die Symptome von NF1 variieren von Patient zu Patient. Hauterkrankungen sind oft bei der Geburt, im Säuglingsalter und bis zum zehnten Geburtstag des Kindes vorhanden. Neurofibrome können im Alter zwischen 10 und 15 Jahren auftreten. Symptome wie Cappuccino-Flecken, Sommersprossen und Lish-Knötchen stellen für eine Person ein geringes oder kein Gesundheitsrisiko dar. Obwohl Neurofibrome normalerweise ein kosmetisches Problem für Menschen mit NF1 sind, können sie manchmal psychische Belastungen verursachen. Bei 15% der Patienten mit NF1 können die Symptome stark gelindert werden. Neurofibrome können im Körper wachsen und Organsysteme beeinflussen. Hormonelle Veränderungen während der Pubertät und/oder sogar der Schwangerschaft können die Größe von Neurofibromen erhöhen. Etwa 50% der Kinder mit NF1 haben Sprachprobleme, Lernschwierigkeiten, Epilepsie, Hyperaktivität.

Zu den Symptomen der Neurofibromatose Typ 2 gehören:

• Tumoren entlang des achten Hirnnervs (Schwannome);
• Meningeome und andere Hirntumore;
• Geräusche in den Ohren und im Kopf (Tinnitus), Hörverlust und / oder Taubheit;
• Katarakt Im jungen Alter;
• Wirbelsäulentumore;
• Gleichgewichtsprobleme;
• Kraftverschwendung (Amyotrophie)

Patienten mit NF2 entwickeln Tumoren, die am achten Hirnnerv und am Vestibularnerv wachsen. Diese Tumoren üben oft Druck auf die Hörnerven aus, was zu Hörverlust führt. Hörverlust kann bereits im Jugendalter beginnen. Tinnitus, Schwindel, Taubheitsgefühl im Gesicht, Gleichgewichtsstörungen und chronische Kopfschmerzen können auch im Jugendalter auftreten. Taubheitsgefühle in anderen Körperteilen können aufgrund von Rückenmarkstumoren auftreten.

Ein verwandter Zustand, Schwannomatose, entwickelt sich nicht am achten Hirnnerv und verursacht keinen Hörverlust. Schwannomatose verursacht Schmerzen hauptsächlich in jedem Teil des Körpers. Obwohl Schwannomatose auch zu Taubheitsgefühl, Schwäche oder Gleichgewichtsstörungen wie NF1 und NF2 führen kann, sind die Symptome weniger schwerwiegend.

Ursachen und Risikofaktoren

NF1 ist eine autosomal-dominant vererbte Krankheit. Das NF-1-Gen befindet sich auf Chromosom 17 und kodiert für ein Genprodukt namens Neurofibromin. Dieses Protein wird in verschiedenen Geweben häufig exprimiert und wirkt als Tumorsuppressorgen, indem es das Genprodukt unterdrückt RAS. Genmutation oder Deletion NF-1 führt zur Neurofibromatose Typ 1 und in der Folge zur Vermehrung vieler Neurofibrome und anderer Tumoren. Als autosomal-dominante (AD) Erkrankung mit 100 % Penetranz betrifft sie alle Generationen von Patienten.

Bei einigen Patienten wird NF2 auch autosomal-dominant vererbt. Das abnormale Gen kann von beiden Elternteilen vererbt werden, und das Risiko, das Gen von einem der Elternteile an die Nachkommen weiterzugeben, beträgt 50%. Einige Patienten mit NF2 haben keine Familienanamnese; und die Krankheit tritt als sporadische (neue) Mutation im Gen auf NF. Die Neurofibromatose Typ 2 wird durch Mutationen im Gen verursacht NF2befindet sich im langen Arm von Chromosom 22 (22q12.2). Gen NF2 kodiert ein Protein namens Merlin (Neurofibromin 2 oder Schwannomin), das als Tumorsuppressorgen wirkt. Merlin kommt in den Schwann-Zellen des Nervensystems vor.

Epidemiologie

Die Neurofibromatose Typ 1 macht etwa 96% aller Fälle aus. Die Prävalenz beträgt 1 von 3000 Geburten. Dies geschieht gleichermaßen zwischen Geschlecht und Rasse. 50% der Patienten haben eine spontane Mutation und die andere Hälfte eine erbliche Mutation. Penetranz 100% mit variabler Ausdruckskraft. Die Neurofibromatose Typ 2 macht etwa 3% aller Fälle aus und hat eine Prävalenz von 1 von 33.000 Geburten bis 1 von 87.410. Es gibt keine Geschlechter- oder Rassenvoreingenommenheit. Typ 2 NF manifestiert sich in verschiedenen Familien unterschiedlich.

Pathophysiologie

Die Neurofibromatose Typ 1 wird durch eine Mutation auf Chromosom 17 verursacht, die ein zytoplasmatisches Protein namens Neurofibromin kodiert. Dieses Protein ist ein Tumorsuppressor und dient daher als Regulator von Zellproliferations- und Differenzierungssignalen. Eine Fehlfunktion oder ein Mangel an Neurofibromin kann die Regulation stören und eine unkontrollierte Zellproliferation verursachen, die zu Tumoren (Neurofibromen) führt, die NF1 charakterisieren. Neurofibrome verursacht durch NF-1, bestehen aus Schwann-Zellen, Fibroblasten, perineuronalen Zellen, Mastzellen und Axonen, die in die extrazelluläre Matrix eingebettet sind. Eine weitere Funktion von Neurofibromin besteht darin, an Mikrotubuli zu binden, die eine Rolle bei der Freisetzung von Adenylatcyclase und ihrer Aktivität spielen. Adenylylcyclase spielt eine wichtige Rolle im kognitiven (kognitiven) System. Die Rolle von Neurofibromin bei der Aktivität der Adenylatcyclase erklärt, warum Patienten mit NF1 kognitive Beeinträchtigungen erfahren.

Die Neurofibromatose Typ 2 wird durch eine Mutation auf Chromosom 22 verursacht. Die Mutation dringt in das Tumorsuppressorgen ein NF2. Das Gen kodiert normalerweise für ein zytoplasmatisches Protein, das als Merlin bekannt ist. Die normale Funktion von Merlin besteht darin, die Aktivität mehrerer Wachstumsfaktoren zu regulieren, eine mutierte Kopie des Gens führt zum Funktionsverlust des Merlins. Funktionsverlust führt zu einer Zunahme der Aktivität von Wachstumsfaktoren, die normalerweise durch Merlin reguliert werden, was zur Bildung von Tumoren führt, die mit NF2.

Diagnose

Neurofibromatose wird durch eine Kombination von Symptomen diagnostiziert. Damit Kinder mit NF1 diagnostiziert werden, müssen sie mindestens zwei der oben genannten Symptome im Zusammenhang mit NF1 aufweisen. Eine körperliche Untersuchung wird normalerweise von einem mit der Erkrankung vertrauten Arzt durchgeführt. Ärzte können spezielle Lampen verwenden, um die Haut auf Hautunreinheiten zu untersuchen. Ärzte können sich auch auf Magnetresonanztomographie (MRT), Röntgenstrahlen, Computertomographie (CT) und Bluttests verlassen, um nach Defekten im Gen zu suchen NF1.

Im Fall von NF2 werden Ärzte dem Hörverlust besondere Aufmerksamkeit schenken. Hörtests sowie bildgebende Tests werden verwendet, um nach Tumoren in und um die Hörnerven, das Rückenmark oder das Gehirn zu suchen. Audiometrie und akustisch evozierte Reaktionen des Hirnstamms können dabei helfen, festzustellen, ob der achte Hirnnerv richtig funktioniert. Auch die Familienanamnese von NF2 ist ein wichtiger diagnostischer Schwerpunkt.

Gentests werden auch verwendet, um Krankheiten zu diagnostizieren. Tests, die vor der Geburt (pränatal) durchgeführt werden, helfen bei der Identifizierung von Personen, bei denen die Krankheit in der Familienanamnese aufgetreten ist, die jedoch noch keine Symptome aufweisen. Gentests sagen jedoch nicht den Schweregrad der Neurofibromatose vorher. Gentests werden entweder durch direkte Genmutationsanalyse oder durch Kopplungsanalyse durchgeführt. Die Mutationsanalyse zielt darauf ab, spezifische Genveränderungen zu identifizieren, die Neurofibromatose verursachen. Die Kopplungsanalyse ist nützlich, wenn die Mutationsanalyse keine ausreichenden schlüssigen Informationen liefert. Bei der Kopplungsanalyse werden Bluttests von mehreren Familienmitgliedern durchgeführt, um das Chromosom, das das krankheitsverursachende Gen trägt, zwei oder mehr Generationen später aufzuspüren. Ein Adhäsionstest mit einer Genauigkeit von etwa 90 % bestimmt das Vorliegen einer Neurofibromatose bei einem Patienten.

Behandlung

Café-au-lait-Flecken und gutartige Neurofibrome bedürfen keiner Behandlung. Bei symptomatischen Läsionen kann eine chirurgische Entfernung durchgeführt werden, es kann jedoch zu einem Rückfall kommen. Plexiforme Neurofibrome haben ein malignes Potenzial. Das Risiko, bei malignen Tumoren der peripheren Nervenscheide plexiforme Neurofibrome zu entwickeln, beträgt 8 - 13 %. Sie sollten vermutet werden, wenn die Schmerzen länger als einen Monat andauern, neue neurologische Ausfälle auftreten, sich das Neurofibrom von weich zu hart verändert oder eine schnelle Größenzunahme vorliegt. Diese Krebsarten werden mit einer breiten lokalen Exzision behandelt. Es wurde gezeigt, dass Imatinib die Größe von plexiformen Neurofibromen reduziert.

Die Überwachung aller neurologischen Veränderungen und die Überweisung an einen Neurologen ist von größter Bedeutung. Diese Veränderungen können mit der Entwicklung eines Tumors verbunden sein. Zur Überwachung der Entwicklung optischer Gliome wird eine kontinuierliche ophthalmologische Untersuchung empfohlen. Bei Sehnervengliomen ist die Chemotherapie die Therapie der Wahl.

Es ist sehr wichtig, Kinder auf Lernschwierigkeiten und Verhaltensprobleme zu überwachen. Eine Beratung kann für Patienten von Vorteil sein, da sie ein autosomal-dominantes Vererbungsmuster für die Krankheit aufrechterhält.

- Neurofibromatose Typ 2.

Patienten mit Neurofibromatose Typ 2 benötigen eine Hörbeurteilung. Augenuntersuchung, MRT, Audiologie und Hirnstamm-evozierte Potenziale sind für die Behandlung dieser Patienten wichtig. Bei symptomatischen Tumoren ist die Operation immer noch die First-Line-Behandlung, aber die Rezidivrate beträgt 44 %. Bestrahlung kann verwendet werden, aber das Risiko einer malignen Transformation steigt. Bevacizumab, ein Inhibitor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (Anti-VEGF), ist ein monoklonaler Antikörper, der zur medizinischen Behandlung von Patienten mit Typ-2-Neurofibromatose eingesetzt werden kann. Das Medikament reduzierte die Tumorgröße in 53 % der Fälle und verbesserte das Hörvermögen in 57 %. Bei Patienten mit Verdacht auf Neurofibromatose Typ 2 sollte eine MRT des Kopfes und der Wirbelsäule durchgeführt werden. Es ist sehr wichtig, feine Schnitte durch die inneren Gehörgänge zu machen. Die Behandlung wird durchgeführt, wenn der Tumor den Hirnstamm komprimiert.

Vorhersage

Die Prognose für Patienten mit NF1 und NF2 hängt von der Schwere der Erkrankung, dem Vorliegen einer Malignität und dem Grad der Deformität ab. Menschen mit leichter Erkrankung können eine angemessene Lebenserwartung haben, Menschen mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung haben jedoch eine geringe Lebensqualität. Werden Tumore in NF2 spät entdeckt, sind die Ergebnisse schlecht und die Lebensqualität reduziert.

- Zusammenfassen.

Neurofibromatose wird am besten mit einem interprofessionellen Team behandelt, das Dermatologen, Neurologen, Kinderärzte und genetische Berater umfasst. Der Schlüssel besteht darin, den Patienten auf ZNS-Tumoren zu überwachen, die, wenn sie spät entdeckt werden, eine schlechte Prognose haben. Für Patienten mit einem betroffenen Kind sollte eine genetische Beratung angeboten werden. Ein Dermatologe, Augenarzt, Neurochirurg, Neurologe und Allgemeinchirurg sollte die Patienten regelmäßig überwachen, um sicherzustellen, dass sich keine massiven Läsionen im Körper entwickeln.