Li-Fraumeni-Syndrom: Was ist das, Symptome, Behandlung, Prognose

Was ist das Li-Fraumeni-Syndrom?

Li-Fraumeni-Syndrom (SLF) ist eine erbliche Familienanamnese einer Vielzahl bestimmter, oft seltener Krebsarten (Karzinome). Es ist mit einer Veränderung (Mutation) in einem Tumorsuppressorgen verbunden, das als. bekannt ist TP53. Das resultierende p53-Protein, das vom Genom produziert wird, ist beschädigt (oder funktioniert anderweitig nicht richtig) und kann nicht dazu beitragen, die Entwicklung bösartiger Tumore zu verhindern. Kinder und junge Patienten sind anfällig für die Entwicklung mehrerer Krebsarten, hauptsächlich Sarkom der Weichteile und Knochen Brustkrebs, Hirntumoren, Nebennierenrindenkarzinom und akuter Leukämie. Andere Arten von bösartigen Tumoren, die bei Patienten mit Li-Fraumeni-Syndrom beobachtet wurden, sind Krebs des Magen-Darm-Trakts und der Lunge, der Nieren, der Schilddrüse und der Haut sowie der Gonadenorgane (Ovarialkarzinom, Hoden und Prostata).

Es ist wichtig zu beachten, dass nicht jeder mit einer Genmutation TP53 Krebs wird sich sicherlich entwickeln, aber die Risiken sind viel höher als in der Allgemeinbevölkerung. Die Diagnose von SLF ist entscheidend, damit betroffene Familien eine geeignete genetische Beratung und Nachsorge zur Früherkennung von Tumoren in Anspruch nehmen können.

SLF wurde erstmals 1969 anerkannt. Frederick Lee und Joseph Fraumeni Jr. während ihres Studiums von pädiatrischen und familiären Krebserkrankungen am National Cancer Institute. Sie beschrieben vier Familien mit mehreren frühen Krebsformen bei Kindern und jungen Patienten. Das Syndrom wurde erstmals 1982 in einer Veröffentlichung mit dem Titel "Li-Fraumeni-Syndrom" von Forschern aus dem Vereinigten Königreich beschrieben, die zwei Familien mit mehreren Krebsarten beschrieben.

1990 wurden die vererbten Varianten des Gens TP53 haben sich als Hauptursache für SLF erwiesen. Diese Entdeckung bietet eine besondere Gelegenheit für Gentests und klinische Interventionen, die Krebs vorbeugen, ihn frühzeitig erkennen und bei Menschen mit SLF behandeln können. Diese Entdeckung diente auch als Anstoß für die weitere molekulare Forschung. TP53, die normalerweise im Tumorgewebe von Krebspatienten gefunden wird.

Anzeichen und Symptome

Ein Li-Fraumeni-Syndrom kann vermutet werden, wenn jemand eine persönliche oder familiäre Krebsvorgeschichte hat. Darüber hinaus gibt es bestimmte seltene Krebsarten, die mit diesem Syndrom in Verbindung stehen, die Kliniker auf die Möglichkeit einer SLF-Diagnose aufmerksam machen sollten. Patienten und Familien mit mehreren Krebserkrankungen im Kindesalter oder bestimmten seltenen Krebsarten wie z Krebs der Nebennierenrinde, Karzinom des Plexus choroideus, anaplastisch Rhabdomyosarkom, Medulloblastom Subtyp SHH (Sonic Hedgehog) oder hypodiploid akute lymphatische Leukämiesollten Ärzte auf das Potenzial eines erblichen Krebssyndroms wie Li-Fraumeni aufmerksam machen. Obwohl es zunehmend als hereditäres Krebssyndrom bezeichnet wird, ist die Diagnose SLF nicht allen Ärzten bekannt.

Zu den bösartigen Tumoren, die am engsten mit SLF assoziiert sind (schwerwiegende Krebsarten), gehören:

• Sarkom der Weichteile;
• Steosarkom;
• Brustkrebs;
• Tumoren des Gehirns und des zentralen Nervensystems (Gliom, Karzinom des Plexus choroideus, Medulloblastom des Subtyps SHH, Neuroblastom);
• Nebennierenrindenkarzinom;
• Akute Leukämie.

Andere Tumorarten können auftreten, aber die Risiken sind geringer als bei den Hauptkrebsarten:

• Adenokarzinom der Lunge;
• Melanom;
• Tumoren des Magen-Darm-Traktes (z. Dickdarmkrebs oder Bauchspeicheldrüsenkrebs);
• Nierenkarzinom;
• Schilddrüsenkarzinom;
• Karzinome der Gonadenorgane (zum Beispiel Hodenkrebs, Eierstöcke, Prostata).

Bei Patienten mit SLF entwickeln sich etwa 50 % der Krebserkrankungen im Alter von 40 Jahren und bis zu 90 % wahrscheinlich im Alter von 60 Jahren, während wie Frauen aufgrund ihres deutlich erhöhten Krebsrisikos ein fast 100-prozentiges Risiko haben, in ihrem Leben an Krebs zu erkranken Brüste. Viele Menschen mit SLF entwickeln im Laufe ihres Lebens zwei oder mehr primäre Krebserkrankungen.

Ursachen und Risikofaktoren

Das Li-Fraumeni-Syndrom wird durch eine vererbte (embryonale) pathogene Variante eines Tumorsuppressorgens verursacht TP53 auf Chromosom 17. SLF wurde erstmals 1969 entdeckt und 1979 wurden mehr als 50% aller Krebspatienten in Tumorgewebe gefunden. TP53Allerdings wurde erst 1990 entdeckt, dass die Keimbahnvariante TP53 ist die Ursache des Li-Fraumeni-Syndroms.

SLF folgt einer autosomal-dominanten Vererbung. Die meisten genetischen Erkrankungen werden durch den Status von zwei Kopien eines Gens bestimmt, eine vom Vater und eine von der Mutter. Dominante genetische Störungen treten auf, wenn nur eine Kopie eines veränderten Gens benötigt wird, um eine bestimmte Krankheit auszulösen. Das abnorme Gen kann von beiden Elternteilen vererbt werden und kann aus einer neuen Mutation (Genveränderung) bei der betroffenen Person resultieren. Das Risiko, das veränderte Gen vom betroffenen Elternteil an die Nachkommen weiterzugeben, beträgt bei jeder Schwangerschaft 50 %. Das Risiko ist für Männer und Frauen gleich.

Die meisten Patienten mit SLF haben eine Genmutation TP53 Keimbahn, aber in einigen Fällen tritt das Li-Fraumeni-Syndrom aufgrund einer spontanen (neuen) genetischen Variante auf, die im Ei oder Sperma auftritt. In solchen Situationen wird die Störung nicht von den Eltern vererbt.

Es sind viele Fehlfunktionen bekannt. TP53und jeder von ihnen kann jedes Familienmitglied unterschiedlich beeinflussen. Die meisten Familien mit SLF haben eine sehr hohe Krebsinzidenz, einige andere nicht, und sogar die Aggressivität des Syndroms variiert von Familie zu Familie. Inwieweit die Option TP53 verursacht Tumore in einer Familie oder bei einem Individuum, wird als "Penetranz" bezeichnet - ein Indikator für die phänotypische Manifestation eines Allels in einer Population.

Menschen mit SLF können auch für krebserzeugende Risiken im Zusammenhang mit einem bestimmten Lebensstil oder einer bestimmten Umweltbelastung, wie Tabakrauchen oder Strahlenbelastung, prädisponiert sein. Patienten mit SLF sollten vorbeugende Maßnahmen ergreifen, um die Exposition gegenüber verhaltensbedingten Risikofaktoren und Karzinogenen zu reduzieren.

Betroffene Populationen

Obwohl es schwierig ist, die Inzidenz in einer Population abzuschätzen, gibt es weltweit wahrscheinlich über 1000 Mehrgenerationenfamilien mit SLF. Bisher wurde die SLF-Website aus 172 Ländern angefragt.

Es gibt keine Hinweise auf ethnische oder geografische Unterschiede beim Auftreten des Li-Fraumeni-Syndroms. aber eine einzigartig hohe Prävalenz der Krankheit wurde im Süden und Südosten gemeldet Brasilien. Die SLF-Population in diesem Bereich wurde mit einer hochspezifischen Variante in Verbindung gebracht TP53, als R337H bezeichnet. Diese besondere Veränderung in der Region hat Forscher dazu veranlasst, einen einzigen Ursprungspunkt zu vermuten, wobei Familienlinien auf einen gemeinsamen Vorfahren zurückgehen, der vor langer Zeit aus Portugal eingewandert ist. Im Gegensatz zu dem lebenslangen Risiko von 90 %, bei den meisten Patienten mit Li-Fraumeni-Syndrom an Karzinomen zu erkranken, ist jedoch interessanterweise die Bevölkerung Brasilien mit dieser "Gründermutation" hat ein lebenslanges Krebsrisiko von ca. 60 %, was eine relativ günstige Rate aufweist. Überlebensrate.

Diagnose

Das Li-Fraumeni-Syndrom wird aufgrund des Vorhandenseins einer sogenannten pathogenen oder wahrscheinlich pathogenen Variante im Gen diagnostiziert TP53.

Gentest TP53 wird in der Regel anhand der folgenden Kriterien berücksichtigt.

- Klinische Forschung (klinisches Screening und Gentests).

Das Potenzial für Gentests (und die Auswirkungen der Ergebnisse) sollten immer Gespräche mit dem genetischen Berater, den Ärzten und der Familie umfassen.

Anhand der folgenden Kriterien kann entschieden werden, ob Gentests in Betracht gezogen werden sollten:

Klassisches SLF wird diagnostiziert, wenn eine Person alle der folgenden Kriterien erfüllt:

1. Sarkom, das vor dem 45. Lebensjahr diagnostiziert wurde.
2. Ein Verwandter des ersten Verwandtschaftsgrades, d.h. ein Elternteil, ein Bruder, eine Schwester oder ein krebskrankes Kind unter 45 Jahren.
3. Ein Verwandter ersten oder zweiten Verwandtschaftsgrades, d.h. Großmutter / Großvater, Tante / Onkel, Nichte / Neffe oder Enkel mit Krebs unter 45 oder Sarkom in jedem Alter.

Hompret-Kriterien für die klinische Diagnose des Li-Fraumeni-Syndroms - ein neuer Satz von Kriterien, der vorgeschlagen wurde, um betroffene Familien zu identifizieren, die über die oben aufgeführten klassischen Kriterien hinausgehen. Diagnose von SLF und Durchführung eines Genmutationstests TP53 gilt für jeden mit einer persönlichen und familiären Vorgeschichte, der eines der folgenden 3 Kriterien erfüllt:

1 Kriterien.

• Ein Tumor des SLF-Tumorspektrums, bis 46 Jahre alt. Dies bedeutet eine der folgenden Erkrankungen: Weichteilsarkom, Osteosarkom, prämenopausaler Brusttumor, Hirntumor, Nebennierenrindenkarzinom, Leukämie oder Lungenkrebs
• Mindestens 1 Mitglied einer Familie ersten oder zweiten Grades mit einem Tumor im Zusammenhang mit dem Li-Fraumeni-Syndrom für außer bei Brustkrebs, wenn die Person vor dem 56. Lebensjahr einen bösartigen Brusttumor hat oder mit mehreren Tumoren.

2 Kriterien.

• Eine Person mit mehreren Tumoren, mit Ausnahme von mehreren Brusttumoren, von denen 2 zum SLF-Tumorspektrum gehören und der erste vor dem 46.

3 Kriterien.

• Eine Person, bei der ein Nebennierenrindenkarzinom oder ein Tumor des Plexus choroideus diagnostiziert wurde, d.h. Membranen um das Gehirn, unabhängig von der Familienanamnese.

Darüber hinaus Patienten mit anaplastischem Rhabdomyosarkom, Frauen mit Brustkrebs unter 31 Jahren, Patienten mit Hypodiploide akute lymphatische Leukämie und SHH-Subtyp-Medulloblastom sollten unabhängig von der familiären Anamnese.

Li-Fraumeni-ähnliches Syndrom (LFPS) - ein weiterer ähnlicher Kriterienkatalog für betroffene Familien, der die klassischen Kriterien nicht erfüllt (siehe Oben). Es gibt zwei vorgeschlagene Definitionen von LFPS:

1 LFPS-Definition, genannt Birch-Definition:

• Eine Person, bei der unter 45 Jahren Krebs, Sarkom, Hirntumor oder Nebennierenrinde im Kindesalter diagnostiziert wurde
• Ein Verwandter ersten oder zweiten Grades, bei dem ein typischer SLF-Krebs diagnostiziert wurde, wie Sarkom, Mammakarzinom, Hirntumor, Nebennierenrindentumor oder Leukämie, in jedem Alter
• Verwandte ersten oder zweiten Verwandtschaftsgrades mit Krebsdiagnose vor dem 60.

2 LFPS-Definition, Iles-Definition genannt:

• 2 Verwandte ersten oder zweiten Grades, bei denen ein typischer SLF-Krebs wie Sarkom, Mammakarzinom, Hirnkarzinom, Nebennierenrindentumor oder Leukämie diagnostiziert wurde, in jedem Alter.

- Andere zu berücksichtigende Risikofaktoren für Brustkrebs:

Eine Frau, die in jüngerer Zeit Brustkrebs in der Vorgeschichte hatte und keine identifizierbare Mutation in den Genen 1 oder 2 für Brustkrebs namens. hat BRCA1 oder BRCA2, kann eine Mutation haben TP53.

Bei einer Frau, bei der vor dem 30. Lebensjahr ein Mammakarzinom diagnostiziert wurde und die keine BRCA-Mutation aufweist, wird eine Mutation vermutet TP53 von 4% bis 8%.

Frauen mit Brustkrebs im Alter zwischen 30 und 39 Jahren können ebenfalls ein leicht erhöhtes Mutationsrisiko haben TP53.

Bei jüngeren Frauen mit Mammakarzinom ist die Mutation TP53 kann auch bei einer der folgenden Ursachen auftreten: bösartige Neubildungen in der Familienanamnese, insbesondere solche, die mit SLF in Verbindung stehen, eine persönliche Vorgeschichte mit Brusttumor-positiv für Östrogen-, Progesteron- und HER2/neu-Marker, auch bekannt als dreifach positiver Brustkrebs, und eine persönliche Vorgeschichte von zusätzlichen Krebserkrankungen im Zusammenhang mit dem Syndrom Li-Fraumeni.

Standardbehandlungen

Derzeit gibt es keine Standardbehandlung für das Li-Fraumeni-Syndrom. Mit wenigen Ausnahmen wird die Onkologie bei Patienten mit SLF genauso behandelt wie die Onkologie bei anderen Patienten, aber Es wird weiter geforscht, wie diese Arten von bösartigen Neoplasien am besten behandelt werden können SLF.

Studien haben gezeigt, dass Patienten mit SLF ein erhöhtes Risiko für strahleninduzierten Krebs zu haben scheinen, daher sollte der Einsatz einer Strahlentherapie mit Vorsicht angegangen werden. Aus diesem Grund sollten Sie Computertomographie (CT)-Scans und andere diagnostische Methoden im Zusammenhang mit ionisierender Strahlung einschränken. Eine Strahlentherapie sollte jedoch nicht vermieden werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt.

Da Menschen, die mit SLF leben, anfällig für verschiedene Krebsarten sind, sollten die Menschen darauf achten, einfache vorbeugende Maßnahmen wie Sonnenschutz und den Verzicht auf Tabakprodukte einzubeziehen.

Patienten mit Li-Fraumeni-Syndrom neigen zu Angstzuständen, Depression und klinisch signifikante Störungen. Psychologische Überwachung ist wichtig, ebenso wie Unterstützung.

Vorhersage

Es gibt keinen Unterschied in der Behandlung von SLF-Krebs und anderen bösartigen Tumoren, die sporadisch auftreten. Fortschritte in der Krebsbehandlung bei Kindern haben die Langzeitüberlebensrate der meisten Kinder erhöht. Häufige Komplikationen bei Überlebenden sind sekundäre primäre Malignome, die am häufigsten innerhalb von 6–12 Jahren nach dem ersten Tumor auftreten.

Ein zweiter Krebs kann durch eine genetische Veranlagung wie konstitutionelle Mutationen entstehen TP53. Das Risiko für einen zweiten Krebs steigt mit dem Alter, wenn der erste Krebs diagnostiziert wird. Das Risiko eines zweiten Tumors steigt mit der Strahlenexposition, daher sollten Patienten nach Möglichkeit diagnostische und therapeutische Strahlenbelastung vermeiden oder minimieren. Sie haben eine Prädisposition für die Entwicklung nachfolgender Primärtumoren (insbesondere Sarkome) in den bisherigen Bestrahlungsfeldern.

Die kumulative Wahrscheinlichkeit, dass eine von SLF betroffene Person einen zweiten Krebs entwickelt, liegt 30 Jahre nach der Entwicklung des ersten Krebses bei fast 60 %.

Komplikationen

Menschen mit Li-Fraumeni-Syndrom können gegen eine Chemotherapie resistent werden. Das Risiko für andere primäre Karzinomformen ist erhöht, wenn eine Keimbahnmutation auftritt. Es gibt Hinweise darauf, dass eine genetische Mutation TP53 kann dazu führen, dass eine Person überempfindlich auf ionisierende Strahlung reagiert. Menschen mit Mutationen TP53 Keimbahnexposition sollte möglichst vermieden oder minimiert werden.