L'apoptose: qu'est-ce que c'est, mécanisme, pathologie anatomique, signification clinique

Qu'est-ce que l'apoptose ?

Apoptose Est une mort génétiquement programmée, dépendante de l'ATP, à médiation enzymatique, de cellules qui ne sont plus nécessaires ou qui constituent une menace pour le corps. L'apoptose se produit lorsque le cytosquelette (par les protéases) et l'ADN (par les endonucléases) sont détruits. Les deux sont médiés par les caspases.

Pathologie anatomique

Les cellules mourantes subissent un rétrécissement en raison de la perturbation du cytosquelette de la cellule, principalement causée par les caspases. Les cellules deviennent profondément éosinophiles. Une cellule s'éloigne de ses voisines avec perte de contact entre les cellules. Le noyau d'une cellule mourante devient profondément basophile.

Une caractéristique de l'apoptose est la pycnose, dans laquelle la chromatine nucléaire se condense pour former une ou plusieurs masses sombres sur le fond de l'enveloppe nucléaire. La membrane nucléaire se dissout et l'endonucléase coupe l'ADN en fragments courts, uniformément répartis en taille (caryorrhexis). Ce cytoplasme et ce noyau condensés se décomposent ensuite en fragments appelés corps apoptotiques, qui se détachent de la cellule comme des feuilles tombant des arbres. Les macrophages éliminent ensuite ces corps apoptotiques dans un processus appelé eferocytose. La membrane cellulaire reste intacte sans inflammation, contrairement à la nécrose, dans laquelle le gonflement et l'inflammation des cellules sont fréquents. Les cellules apoptotiques sont rapidement éliminées par les macrophages, tandis que dans les tissus environnants, il n'y a pratiquement pas d'inflammation.

Pathologie biochimique et génétique

Comme décrit ci-dessus, lorsqu'une cellule reçoit des signaux de stress d'autres cellules, une voie externe entre en jeu.

- CHEMIN TNF.

Le TNF-alpha est une cytokine produite par les macrophages et est un médiateur externe majeur de l'apoptose. Le facteur de nécrose tumorale (TNF-alpha) se lie à son récepteur TNFR1, ce qui conduit à l'activation des caspases.

- Fas CHEMIN.

Le récepteur Fas est une protéine transmembranaire de la famille TNF qui se lie au ligand Fas (FasL). Cette interaction entre le récepteur Fas et Fas L entraîne l'activation de la caspase.

Par exemple, l'apoptose élimine les lymphocytes T activés après la disparition de l'infection. Les cellules T produisent le récepteur FAS de surface. La production de FAS augmente pendant l'infection, et après quelques jours, les lymphocytes T activés commencent à produire le ligand FAS. La liaison de FAS au ligand de FAS sur des cellules identiques ou différentes déclenche l'apoptose par l'activation de caspases.

- Régulation génétique de l'apoptose mitochondriale et rôle du cytochrome C.

Lorsqu'une cellule est stressée de l'intérieur vers l'extérieur, le rôle des protéines de la famille Bcl-2 entre en jeu, qui régulent la perméabilité mitochondriale en réponse aux signaux apoptotiques.

- Famille de gènes Bcl-2.

Situés sur le chromosome 18, ces gènes sont anti-apoptotiques car ils produisent la protéine Bcl-2. Bcl-2 se lie à APAF-1 et l'inhibe, empêchant ainsi la libération du cytochrome c par les mitochondries. Le cytochrome c est présent entre les membranes interne et externe des mitochondries. Une fois libéré, il se lie à APAF-1 et active la procaspase 9.

- Suppresseur de gène TP53.

Ce gène code pour une protéine qui régule le cycle cellulaire et provoque la suppression tumorale. Si l'ADN est endommagé, par exemple, par des rayonnements ionisants, des agents chimiothérapeutiques ou une hypoxie, TP53 arrête la cellule dans la phase G1 du cycle cellulaire et empêche la prolifération des cellules avec de l'ADN endommagé et Récupération d'ADN. Mais si les dommages à l'ADN sont trop importants, cela favorisera l'apoptose en activant les gènes d'apoptose BAX. Les produits du gène BAX inactivent le gène anti-apoptotique BCL2.

Mécanismes

Dans tous les tissus normaux des organismes multicellulaires, la prolifération cellulaire et la mort cellulaire sont équilibrées. Cette mort cellulaire normale, vitale pour le développement et la santé des cellules normales, est appelée apoptose et implique les voies suivantes. Toutes les voies impliquent l'activation des caspases comme outil final.

- Voie interne (voie mitochondriale).

Il est activé lorsqu'une cellule est stressée de l'intérieur par divers facteurs, tels que les dommages causés à l'ADN par les rayons X ou les rayons UV; agents chimiothérapeutiques; hypoxie; accumulation de protéines mal repliées à l'intérieur de la cellule, comme, par exemple, dans La maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson ou alors La maladie de Huntington; et beaucoup plus. Lorsqu'une cellule est exposée à un stress, le cytochrome c fuit de l'espace intermembranaire des mitochondries vers le cytosol, ce qui conduit à l'activation des caspases 9. Les gènes de la famille Bcl-2 et TP53 régulent cette voie.

- Chemin externe.

Cette voie est déclenchée lorsqu'une cellule reçoit des signaux de mort d'une ou plusieurs autres cellules. La voie extrinsèque est associée à un récepteur, et les ligands d'autres cellules se lient à ces récepteurs de mort à la surface cellulaire, entraînant l'activation de l'apoptose. Cela inclut les récepteurs de surface cellulaire suivants et les ligands correspondants, qui conduisent finalement à l'activation de la caspase 8 :

• récepteur Fas (CD95) activé par FasL (ligand Fas);
• TNFR activé par la cytokine TNF.

- Voie médiée par les lymphocytes T cytotoxiques CD8 +.

Les cellules CD8 + T sécrètent des perforines, qui créent des trous dans les cellules cibles. Les cellules CD8 + T sécrètent alors des granzymes, qui pénètrent dans les cellules cibles par ces trous et activent les caspases.

- Caspas.

Les caspases sont un groupe d'enzymes protéases. Ce sont les principaux effecteurs de la réponse apoptotique. Ils sont répartis dans les 2 types suivants :

Initiateur de caspase.

Les caspases initiatrices sont 2,8.9.10,11,12, et les caspases effectrices sont — ce sont les caspases 3,6,7. Les caspases existent dans la cellule sous une forme inactive et nécessitent un clivage protéolytique en une forme active.

Caspases effectrices.

Les caspases initiatrices activées provoquent l'activation des caspases effectrices. Ces caspases effectrices actives provoquent le clivage de plusieurs protéines dans la cellule, entraînant la mort cellulaire et, finalement, la phagocytose et l'élimination des débris cellulaires.

De toutes les caspases, la caspase 3 est la plus fréquemment activée, ce qui catalyse le clivage des protéines cellulaires basiques et la condensation de la chromatine. La caspase active également les enzymes DNase qui provoquent une fragmentation de l'ADN suivie d'une fragmentation internucléosomique.

Corrélations cliniques et pathologiques

- Au cours de l'embryogenèse (pour un développement normal).

La formation des doigts au cours de l'embryogenèse chez le fœtus se produit par apoptose des tissus interdigitaux.

Perte des structures müllériennes chez un fœtus mâle sous l'influence du facteur inhibiteur de Müller synthétisé par les cellules de Sertoli.

- Pendant le cycle menstruel.

Décollement de la paroi interne de l'utérus (endomètre) après le retrait des œstrogènes et de la progestérone cycle menstruel.

— Apoptose nécessaire pour détruire les cellules dangereuses (pour le bien-être du corps).

• Cellules infectées par le virus : les cellules T cytotoxiques tuent les cellules infectées par le virus par apoptose.
• Cellules avec des dommages à l'ADN : les cellules dont l'ADN est endommagé par l'exposition aux rayonnements ou aux agents chimiothérapeutiques sont retardées dans la phase G1 du cycle cellulaire pour récupérer par l'activation de p53. P53 est un gène suppresseur de tumeur. La mutation P53 supprime l'apoptose, ce qui conduit à la survie de cellules anormales et au développement de carcinomes.
• Cellules T autoréactives: Les cellules T autoréactives du thymus sont tuées par apoptose.

- L'apoptose est essentielle pour un système immunitaire sain.

L'apoptose est essentielle au développement et au maintien d'un système immunitaire sain. Lorsque les lymphocytes B et T se forment pour la première fois, ils sont testés pour voir s'ils répondent à l'un des composants du corps. Les cellules qui répondent meurent par apoptose. Si ces cellules ne sont pas éliminées, des cellules auto-réactives peuvent pénétrer dans le corps, ce qui peut attaquer les tissus et provoquer des maladies auto-immunes.

L'apoptose est nécessaire pour arrêter le système immunitaire après l'élimination de l'agent causal de la maladie du corps; par exemple, éliminer les cellules inflammatoires aiguës telles que les neutrophiles des sites de guérison.

De plus, la destruction des lymphocytes B et T corticoïdes se produit par apoptose.

- Élimination des protéines mal repliées.

Cela se produit par apoptose; par exemple, l'amyloïde, les protéines dans les maladies liées aux prions.

Signification clinique

Trop peu ou trop d'apoptose peut avoir des conséquences cliniques graves, telles que :

- Formation de tumeurs.

Une diminution de l'apoptose entraîne une augmentation de la survie cellulaire, ce qui conduit au développement du cancer.

1. À lymphome folliculaire la translocation de gènes se produit BCL 2 du chromosome 18 au chromosome 14. Cela conduit à une sur-transcription de niveaux élevés BCL 2, qui provoque une inhibition excessive de l'APAF-1 et donc l'inactivation des caspases et l'apoptose, conduisant à un lymphome folliculaire.
2. Une mutation ou une suppression des gènes p53 augmente considérablement les chances de développer une tumeur, car les cellules dont l'ADN est endommagé continuent de se diviser de manière incontrôlable. Les produits chimiques, les radiations et les virus peuvent endommager P53. Les personnes atteintes du syndrome de Li-Fraumeni n'ont qu'une seule copie fonctionnelle de p53, elles sont donc plus susceptibles de développer une tumeur au début de l'âge adulte.

— Maladies auto-immunes.

La diminution de l'apoptose des cellules immunitaires autoréactives peut conduire au développement de maladies auto-immunes, tel que la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé (LED), syndrome lymphoprolifératif auto-immun et autres.

- Les maladies neurodégénératives.

La mort cellulaire est également impliquée dans de nombreuses maladies neurodégénératives. La nécrose et l'apoptose surviennent toutes deux dans les maladies neurologiques aiguës telles que le syndrome ischémique aigu. Dans les maladies neurodégénératives chroniques, la mort des cellules neuronales principalement due à l'apoptose est associée à des maladies telles que la maladie de Parkinson, La maladie d'Alzheimer et La maladie de Huntington.

- Infarctus du myocarde.

La nécrose a longtemps été considérée comme la seule cause infarctus du myocardemais des études récentes ont montré que l'apoptose se produit également principalement pendant la phase de reperfusion après un infarctus aigu, entraînant d'autres lésions myocardiques.