Treacher-Collinsov sindrom: što je to, simptomi, liječenje, prognoza

Što je Treacher-Collinsov sindrom?

Treacher-Collinsov sindrom (skraćeno STK, maksilofacijalna disostoza) Je li rijedak genetski poremećaj koji karakteriziraju karakteristične anomalije glave i lica. Kraniofacijalne abnormalnosti obično uzrokuju nerazvijenost kompleksa malara, jagodica, čeljusti, nepca i usta, što može dovesti do poteškoća s disanjem i hranjenjem. Osim toga, pacijenti mogu imati malformacije očiju, uključujući rupe nagnute prema dolje između gornje i donjih kapaka (palpebralne pukotine) i abnormalnosti u strukturi vanjskog i srednjeg uha, što može dovesti do gubitka sluha.

Poremećaji mozga i ponašanja, poput mikrocefalije i psihomotornog kašnjenja, također se ponekad vide u sindromu. Specifični simptomi i fizički znakovi povezani sa STK mogu se uvelike razlikovati. Neki ljudi mogu biti tako blago pogođeni da njihovo stanje može ostati nedijagnosticirano, dok drugi mogu razviti ozbiljne, po život opasne komplikacije.

Iako STK prvenstveno proizlazi iz promjene (mutacije) gena TCOF1također je povezan s mutacijama u genima POLR1B, POLR1C ili POLR1D. Kada TCOF1 i POLR1B vrsta nasljeđivanja je autosomno dominantna (vrsta nasljeđivanja u kojoj se genetski određena bolest očituje ako osoba ima barem jedan odgovarajući "defektni" gen, a taj gen nije sadržan u spolnim (X i Y) kromosomima), dok POLR1C naslijeđen na autosomno recesivan način (vrsta nasljedstva u kojem se genetski određena bolest očituje u oba samo ako je "defektni" gen naslijeđen od oba roditelja i nije sadržan u spolu (X i Y) kromosomi). Naprotiv, mutacija u genu POLR1D, mogu biti i autosomno dominantni i autosomno recesivni.

Sindrom je dobio ime po Edward-Treacher-Collins, londonskom oftalmologu koji je prvi put opisao poremećaj u medicinskoj literaturi 1900. godine. STK je također poznat kao maksilofacijalna disostoza ili Treacher-Collins-Franceschetti sindrom.

znaci i simptomi

Simptomi i težina Treacher-Collinsovog sindroma mogu se jako razlikovati od osobe do osobe, čak i među članovima iste obitelji. Kod nekih ljudi simptomi mogu biti blagi, drugi mogu biti ozbiljno oštećeni i potencijalno opasne po život respiratorne komplikacije. Važno je napomenuti da zahvaćene osobe neće imati sve dolje navedene simptome.

Glavne karakteristike STC -a uključuju određene kosti lica, ušiju i meko tkivo oko očiju. Pogođeni ljudi imaju izrazite crte lica i potencijalno mogli imati problemi sa sluhom i vidom. Nenormalnosti STK -a obično su simetrične (gotovo identične s obje strane lica) i prisutne su pri rođenju (urođene). Gubitak sluha može oslabiti razvoj govora i jezika, rascjep nepca ili problema s čeljusti i dišnim putovima. Obično ne utječu na inteligenciju, ali česte su abnormalnosti mozga i ponašanja poput mikrocefalije i kognitivnog kašnjenja.

Djeca sa sindromom imaju nerazvijenost ili nedostatak jagodicauzrokujući da ovo područje lica izgleda ravno ili utonulo. Kost donje čeljusti ne razvija se u potpunosti (hipoplazija donje čeljusti), zbog čega brada i donja čeljust izgledaju nenormalno male (mikrognatija). Neke koštane strukture (poput koronarnih i kondiloidnih procesa) koje povezuju dijelove mandibularne kosti s mišićima mogu biti neuobičajeno ravne ili odsutne. Oboljela djeca također mogu doživjeti nerazvijeno grlo (hipoplazija ždrijela). Hiperplazija ždrijela s nerazvijenošću donje čeljusti (hipoplazija donje čeljusti) i / ili abnormalna mala čeljust (mikrognatija) može pridonijeti problemima s ishranom i / ili poteškoćama s disanjem (respiratorni distres) u ranom djetinjstvu. Djeca mogu doživjeti opstruktivna apneja za vrijeme spavanja, koju karakteriziraju ponavljajući kratkotrajni poremećaji u normalnom disanju i kretanju zraka tijekom sna. Neki ljudi s teškim ozljedama mogu imati probleme s disanjem opasne po život.

Dodatni poremećaji koji mogu pridonijeti otežanom disanju ili hranjenju uključuju sužavanje ili začepljenje nosnih dišnih putova. Neka djeca mogu imati znakovi "sekvence Pierre Robin"koji uključuju tešku mikrognatiju, jezik koji je pomaknut dalje u ustima nego inače (glosoptoza), sa ili bez nepotpunog zatvaranja krova usta (rascjep nepca). Čak i kod pacijenata kod kojih je nepce stopljeno, ono može ostati ispupčeno, što može utjecati na prehranu i disanje. Osim toga, malformacije usta i čeljusti mogu dovesti do zubne abnormalnostikao što je malokluzija. Zabilježene su i dodatne zubne abnormalnosti, uključujući nestanak zuba.

Mogu se razviti osobe sa STK -om gubitak sluha zbog nemogućnosti prolaska zvučnih valova kroz srednje uho (kondukcijski gubitak sluha). Konduktivni gubitak sluha obično se javlja zbog abnormalnosti koje utječu na strukture u srednjem uhu, a mogu imati i osobe sa STC -om nepravilno oblikovane ili nedostajuće kosti, tri male kosti kroz koje se zvučni valovi prenose u sredinu uho. Osim toga, strukture vanjskog uha često nedostaju. Vanjski uši mogu biti zgužvani ili uvijeni. Nasuprot tome, unutarnje uho obično nije zahvaćeno, iako su tijekom prijavljene malformacije koštanog spiralnog organa unutarnje uho (pužnica) i strukture u unutarnjem uhu koje igraju ulogu u ravnoteži (vestibularna aparat). Dodatni simptomi može uključivati ​​prisutnost malih izbočina ili rupica na koži neposredno ispred vanjskog uha (predaurikularne oznake) i abnormalni prolaz koji je zatvoren na jednom kraju (slijepa fistula), što je obično vuče uši do nosa.

Mnoga djeca sa STK -om imaju abnormalnosti tkiva koje okružuju oči. Te razlike u očima mogu oboljelim pacijentima dati tužan izgled lica. Najčešći očni simptom je naginjanje prema dolje prema otvoru između gornjeg i donjeg kapka (palpebralne pukotine). Dodatni simptomi uključuju zarez donjeg kapka ili rascjep nedostajućeg tkiva kapka (koloboma kapaka), djelomično odsustvo trepavica na donjem kapku, strabizma i suženi suzni kanali (dakrostenoza). Ponekad se opažaju malformacije očne jabučice, koje mogu uključivati ​​rez ili rascjep nedostajućeg tkiva u šarenici ili abnormalno male oči (mikroftalmija). Neki pacijenti mogu doživjeti gubitak vida. Stupanj oštećenja vida ovisi o ozbiljnosti i kombinaciji očnih abnormalnosti. Probijanje donjeg kapka može dovesti do suhoće očiju, što povećava rizik od kronične iritacije i infekcija oka.

Otprilike 5% ljudi sa STK ima razvojni nedostaci ili neurološki problemikao što je psihomotorno kašnjenje. Međutim, inteligencija obično ne utječe na normalan razvoj jezika. Međutim, problemi u razvoju govora mogu nastati zbog gubitka sluha, rascjepa nepca ili poteškoća u izradi zvukova zbog strukturnih izobličenja. Neki pacijenti sa STK imaju dodatna fizička odstupanjakao što su široko postavljene oči, zarez gornjeg kapka, deformacija nosa, abnormalno široka usta (makrostomija), neuobičajen rast kose na glavi prema obrazima, urođene srčane greške i / ili gastrointestinalni razvojni nedostaci.

Uzroci

STK je uzrokovan mutacijom gena TCOF1, POLR1B, POLR1C ili POLR1D. U slučaju mutacije gena TCOF1 način nasljeđivanja je autosomno dominantan, iako su primijećeni vrlo rijetki slučajevi autosomno recesivnih mutacija. Mutacije POLR1B su autosomno dominantni, dok POLR1C autosomno su recesivne i imaju mutacije POLR1D može biti autosomno dominantna ili autosomno recesivna.

Genetske bolesti definirane su kombinacijom gena za određenu osobinu, koji se nalaze na kromosomima primljenim od oca i majke. Dominantni genetski poremećaji javljaju se kada je za pojavu bolesti potrebna samo jedna kopija abnormalnog gena. Za TCOF1, POLR1B i POLR1D abnormalni gen može biti naslijeđen od bilo kojeg roditelja, ili može biti posljedica nove mutacije (spontane promjene gena) u oboljele osobe. U oko 60% pacijenata s Treacher-Collinsovim sindromom, mutacija je nova, koja se događa slučajno (spontano) bez prethodne obiteljske povijesti bolesti (de novo mutacija). Međutim, roditelji mogu biti i blago pogođeni i nesvjesni da imaju poremećaj. Rizik prijenosa abnormalnog gena s oboljelog roditelja na potomstvo iznosi 50% pri svakoj trudnoći. Rizik je isti i za mušku i za žensku djecu. Bez obzira na to je li mutacija naslijeđena od majke ili oca, čini se da nije relevantna za ozbiljnost STK stanja u njihove djece.

Recesivni genetski poremećaji (na primjer, STK uzrokovan mutacijama POLR1C ili POLR1D) nastaju kada osoba naslijedi isti abnormalni gen za istu osobinu od svakog roditelja. Ako osoba primi jedan normalan gen i jedan gen za bolest, osoba će nositi bolest, ali obično ne pokazuje simptome. Rizik da će dva roditelja nositelja prenijeti oba defektna gena i stoga roditi bolesno dijete iznosi 25% sa svakom trudnoćom. Rizik od začeća djeteta koje će biti nositelj, poput roditelja, iznosi 50% u svakoj trudnoći. Šansa da dijete dobije normalne gene od oba roditelja i da na ovu bolest nema genetski utjecaj iznosi 25%.

Mutacije gena TCOF1 uzrokuju većinu (približno 80%) slučajeva Treacher-Collinsovog sindroma. TCOF1 sadrži upute koje kodiraju (stvaraju) protein poznat kao sirup. Točna uloga proteina sirup u razvoju STK nije u potpunosti shvaćen. Istraživači su to utvrdili sirup igra ulogu u stvaranju određenih malih struktura u stanicama koje skupljaju proteine ​​(ribosome). To je osobito važno za stvaranje skupine stanica koje se nazivaju stanice živčanog grebena, koje nastaju vrlo rano tijekom embrionalnog razvoja i stvaraju većinu kostiju i hrskavice ispod njih ispod lica.

Uvjeti koji nastaju zbog nedostataka u stvaranju (biogenezi) ribosoma nazivaju se ribosomopatije. POLR1B kodira podjedinicu RNA polimeraze 1, dok POLR1C i POLR1D kodiraju podjedinice RNA polimeraze I i III, od kojih je svaka također važna za biogenezu ribosoma. Vjerojatno su mutacije u TCOF1, POLR1B, POLR1C i POLR1D uzrokovati nedovoljan skup proteina i spriječiti određene stanice živčanog sustava i živčanog grebena da zadovolje svoje potrebe za proliferacijom i rastom tijekom embrionalnog razvoja. Budući da se STK uvelike razlikuju, istraživači sugeriraju da dodatni genetski i moguće čimbenici okoliša također mogu igrati ulogu u različitoj ozbiljnosti bolesti. U prilog ovom konceptu, nedavni eksperimentalni podaci pokazali su da je protein sirup igra ključnu ulogu u zaštiti od oštećenja DNA izazvanog oksidativnim stresom u živčanim stanicama, i također u orijentaciji grebena tijekom diobe živčanih stanica, koje naknadno utječu na razvoj glave i lica.

Pogođene populacije

Treacher-Collinsov sindrom u jednakom broju pogađa i muškarce i žene. Procijenjena prevalencija je između 1 na 10.000-50.000 u općoj populaciji. Neki ljudi s blagom bolešću možda neće biti dijagnosticirani, što otežava utvrđivanje stvarne učestalosti poremećaja u općoj populaciji. Stoga se toplo preporučuje roditeljima djeteta, a moguće i braći i sestrama djeteta koje boluje od STK zbog mutacije u genima TCOF1, POLR1B, POLR1C ili POLR1Dtestirani su čak i ako izgledaju zdravi. To je važno za buduće planiranje obitelji. Ne treba pretpostaviti da se mutacija u bolesnog djeteta dogodila spontano, jednostavno zato što roditelji nemaju razlike u licu. Međutim, treba napomenuti da neki ljudi (približno 10-15%) sa obilježjima i fizičkim znakovima STK nemaju mutacije niti jedan od četiri spomenuta gena, što upućuje na to da dodatni, još neutvrđeni geni također mogu uzrokovati STK.

Dijagnostika

Dijagnoza STK temelji se na pažljivoj kliničkoj procjeni, detaljnoj anamnezi bolesnika i identifikaciji karakterističnih fizičkih znakova. Mnoge povezane abnormalnosti prisutne su pri rođenju, poput malformacija ili odsutnosti vanjskog uha.

- Kliničko ispitivanje i pregled.

Specijalizirani rendgenski pregledi potvrdit će prisutnost i / ili opseg određenih uočljivih kraniofacijalnih abnormalnosti. Na primjer, takve vizualne studije pokazuju abnormalnu malenost čeljusti (mikrognatija) zbog nerazvijenosti kosti donje čeljusti (hipoplazija donje čeljusti), prisutnost i / ili stupanj hipoplazije koji utječe na određene dijelove lubanje i / ili prisutnost dodatnih malformacija uha koje se ne mogu vidjeti tijekom kliničke procjene.

Osim toga, kod onih s malim znakovima, temeljit klinički pregled i radiografija kraniofacijalnog područja može pokazati suptilnu prisutnost određenih karakterističnih značajki (npr. hipoplazija zigomatičnog luka) povezanih s sindrom. Budući da Treacher-Collinsov sindrom ima nekoliko fizičkih značajki koje se mogu pojaviti kod drugih kraniofacijalnih sindroma, mnoge istraživači preporučuju da se dijagnostička potvrda izvrši molekularnim genetskim testiranjem i / ili, u nekim slučajevima, temeljitom i detaljnom obiteljska povijest.

Molekularno genetsko testiranje za potvrdu dijagnoze dostupno je u komercijalnim i akademskim istraživačkim laboratorijima za otkrivanje mutacija geni TCOF1, POLR1B, POLR1C i POLR1D. Približno 80% ljudi ima identificiranu mutaciju gena TCOF1. Osim toga, genetska potvrda TCOF1, POLR1B, POLR1C ili POLR1D mutacije se mogu otkriti prije rođenja (prenatalno) amniocentezom i uzorkovanjem korionskih resica ako je mutacija identificirana u zahvaćenog člana obitelji. U nekim slučajevima fetalni ultrazvuk koristi reflektirane zvučne valove snimanje fetusa u razvoju može otkriti karakteristične značajke koje ukazuju na prisutnost STC -a u dijete. Rođake, osobito roditelje i braću i sestre, pojedinaca kojima je dijagnosticiran STK treba pažljivo procijeniti jer blagi slučajevi često ostaju neprepoznati i nedijagnosticirani.

Standardni tretmani

Ne postoji lijek za Treacher-Collinsov sindrom. Liječenje se usredotočuje na specifične simptome koje ima svaka osoba. Liječenje može zahtijevati koordinirane napore tima stručnjaka. Pedijatri, specijalisti za uho, nos i grlo (dječji otolaringolozi), dječji stomatolozi, medicinske sestre, plastični kirurzi, logopedi, audiolozi, oftalmolozi, psiholozi, genetičari i drugi zdravstveni djelatnici možda će morati sustavno i sveobuhvatno planirati liječenje za dijete pogođeno bolest.

Liječnici rutinski prate pojedince sa STK -om radi određenih abnormalnosti koje mogu biti povezane s poremećajem. Na primjer, pacijenta sa STK -om treba pomno pratiti radi otkrivanja bilo kakvih znakova gubitka sluha. Procjena sluha dojenčeta kritična je i cjelovitu procjenu treba obaviti rano, čak i prije navršene jedne godine života, a zatim godišnje nakon toga kako bi se osigurao pravilan razvoj govora.

Instrument (oftalmoskop) koristi se za vizualizaciju unutarnje strane oka radi otkrivanja mogućih oštećenja vida. Ovaj je pregled važan kako bi se osigurale odgovarajuće preventivne mjere i / ili brzi tretman pacijenata kod kojih postoje abnormalnosti u očima zbog Treacher-Collinsovog sindroma (na primjer, kolobomi, strabizam, mikroftalmija). Oboljele osobe također treba pratiti zbog abnormalnosti čeljusti i zuba.

Rana intervencija bitna je kako bi se osiguralo da pogođena djeca dostignu svoj potencijal. Posebne usluge koje mogu biti korisne uključuju logopedsku terapiju, posebnu društvenu podršku i druge medicinske, društvene i / ili profesionalne usluge.

Prognoza

Obično ljudi s Treacher-Collinsovim sindromom postaju punopravne odrasle osobe s normalnom inteligencijom. Uz pravilno držanje i postupanje s djetetom, očekivani životni vijek približno je jednak onom u općoj populaciji. U nekim slučajevima prognoza ovisi o specifičnim simptomima i težini pacijenta. Na primjer, vrlo teški slučajevi STK -a mogu uzrokovati perinatalnu smrt zbog zatajenja disanja.