Adrenoleukodystrophy: apa itu, gejala, pengobatan, prognosis

Apa itu adrenoleukodistrofi?

Adrenoleukodistrofi (ALD) adalah kelainan genetik langka yang mempengaruhi materi putih dari sistem saraf dan korteks adrenal.

Materi putih terdiri dari serabut saraf yang disebut akson, yang membawa impuls saraf dari satu sel ke sel lainnya. Serabut saraf ini ditutupi dengan mielin, lapisan isolasi atau selubung yang melindungi serabut saraf. Myelin terdiri dari protein dan lemak dan memberikan materi putih warna putih. Tanpa mielin, sinyal antar sel saraf tidak dapat ditransmisikan dengan baik, sehingga menimbulkan gejala neurologis.

Korteks adrenal adalah lapisan terluar dari sel-sel adrenal. Kelenjar adrenal terletak di atas ginjal dan menghasilkan hormon yang penting untuk kesehatan dan perkembangan yang tepat, termasuk kortisol dan hormon seks.

Banyak dengan masalah adrenal mengalami masalah neurologis yang parah selama masa kanak-kanak atau dewasa dengan berbagai jenis cacat. Beberapa orang yang terkena juga memiliki 

insufisiensi adrenal, yang berarti berkurangnya jumlah hormon tertentu seperti adrenalin dan kortisol yang diproduksi, yang menyebabkan kelainan pada tekanan darah, detak jantung, perkembangan seksual dan reproduksi fungsi.

Adrenoleukodystrophy (ALD) adalah kelainan resesif terkait-X yang disebabkan oleh variasi (mutasi) pada gen ABCD1. Karena ini adalah penyakit terkait-X, pria mengalami komplikasi yang lebih serius daripada wanita, sementara beberapa wanita tidak menunjukkan gejala. Adrenoleukodystrophy terkait-X dapat diklasifikasikan ke dalam jenis yang berbeda tergantung pada gejala dan usia onset.

Tanda dan gejala

Tanda dan gejala dapat sangat bervariasi, bahkan di antara anggota keluarga yang sama. Beberapa orang mengalami komplikasi serius selama masa bayi atau masa kanak-kanak, sementara yang lain mengembangkan gejala di masa dewasa. Beberapa orang tidak mengalami gejala sampai dewasa. Perkembangan gangguan juga dapat bervariasi. Ada berbagai bentuk adrenoleukodystrophy.

- ALD serebral anak-anak.

Pada 35% anak laki-laki yang terkena, gejala neurologis berkembang antara usia tiga dan sepuluh tahun. Hampir tidak pernah terjadi antara usia sekitar dua setengah sampai tiga tahun. Anak laki-laki yang terkena akan berkembang secara normal dan kemudian mulai menunjukkan hilangnya (regresi) keterampilan yang diperoleh sebelumnya. Sebelum kehilangan keterampilan, anak laki-laki yang terkena mungkin memiliki masalah perilaku, termasuk: gangguan pemusatan perhatian hiperaktif (ADHD) serta ketidakmampuan belajar. Anak laki-laki dengan adrenoleukodystrophy biasanya mengalami gangguan kognitif, yang berarti mereka mungkin memiliki gangguan mental dan sulit untuk mendapatkan informasi dan pengetahuan. Artinya, anak yang sakit dapat mengalami penurunan prestasi sekolah. Mereka mengalami kesulitan memahami ucapan, kesulitan membaca atau memahami kata-kata tertulis, kesulitan dengan persepsi spasial, dan menunjukkan gangguan dalam keterampilan menulis.

Mereka kemudian mengembangkan gejala tambahan, termasuk:

• penurunan kejernihan penglihatan (penurunan ketajaman visual);
• gangguan pendengaran;
• Kesulitan berjalan dan, pada akhirnya, kelemahan dan kekakuan anggota badan;
• kejang-kejang atau epilepsi.

Akhirnya, anak-anak yang terkena kehilangan sebagian besar fungsi neurologis mereka dan menjadi cacat total karena kebutaan, tuli, dan ketidakmampuan untuk bergerak sesuka hati. Penyakit ini akan berkembang lebih lanjut, mengarah ke keadaan vegetatif dan kematian, biasanya dalam waktu 2 sampai 3 tahun dari timbulnya gejala neurologis.

- Penyakit Addison.

Pada pria yang terkena penyakit Addison, bisa juga insufisiensi adrenal. Kelenjar adrenal terletak di atas ginjal dan menghasilkan dua hormon yang disebut kortisol dan aldosteron. Hormon lain yang diproduksi oleh kelenjar adrenal membantu mengatur keseimbangan cairan dan elektrolit dalam tubuh. Ketika kelenjar adrenal tidak dapat menghasilkan hormon-hormon ini, istilah insufisiensi adrenal primer digunakan. Gejala mungkin termasuk:

• kelelahan;
• penurunan berat badan yang tidak disengaja;
• mual;
• muntah;
• masalah pencernaan;
• kelemahan;
• sakit kepala di pagi hari;
• tekanan darah rendah (hipotensi)
• gula darah rendah (hipoglikemia).

Gejala-gejala ini sering menunjukkan penyakit Addison. Banyak orang mungkin mengalami sengatan matahari pada kulit mereka, termasuk di daerah yang tidak terkena sinar matahari (hiperpigmentasi kulit).

- Adrenomieloneuropati (AMN).

Adrenomyeloneuropathy adalah bentuk spesifik dari adrenoleukodystrophy yang terjadi pada pria berusia antara 20 dan paruh baya. Pada akhirnya, penyakit ini mempengaruhi hampir semua pria yang tidak memilikinya di masa kanak-kanak. Gejala awal biasanya kekakuan progresif dan kelemahan pada kaki (paraparesis spastik). Pria yang terkena mungkin mengalami kesulitan berjalan atau berjalan tidak normal (gait abnormal). Mati rasa dan nyeri dengan polineuropati juga merupakan gejala umum. PolineuropatiAdalah istilah umum untuk degenerasi saraf tepi, yaitu saraf di luar otak dan sumsum tulang belakang (yaitu, sistem saraf pusat).

Orang sakit juga punya disfungsi ereksi dan masalah dengan kontrol usus dan kandung kemih karena disfungsi sfingter. Sfingter adalah otot yang mengontrol penyempitan atau pelebaran bagian tertentu dalam tubuh. Sfingter urin adalah dua otot yang mengontrol aliran urin dari kandung kemih melalui tabung kecil yang membawa urin keluar dari tubuh (uretra). Kontrol yang buruk dari sfingter saluran kemih menyebabkan disfungsi saluran kemih. Selain itu, banyak pria juga mengalami kebotakan dini dan penipisan rambut.

- ALD serebral dewasa.

Setidaknya 20 persen dari semua pria yang terkena mengalami penurunan kognitif serupa dengan yang terlihat pada anak laki-laki dengan ALD serebral infantil. Pasien mengembangkan gejala neurologis progresif mirip dengan ALD serebral infantil, dan mereka biasanya menyebabkan kerusakan neurologis yang parah dan akhirnya ke keadaan vegetatif atau dari kematian.

- ALD pada wanita.

Wanita pembawa (lihat. Penyebab bagian bawah) adrenoleukodystrophies sering mengembangkan adrenomyeloenuropathy di masa dewasa, meskipun gejala sering kurang parah dibandingkan pada pria.

Sekitar 20% wanita dengan ALD mengalami gejala sebelum usia 40 tahun. Pada usia 60, persentase ini mencapai sekitar 90%. Insufisiensi adrenal dan kerusakan otak pada wanita jarang terjadi tetapi dapat terjadi.

Penyebab

Adrenoleukodystrophy disebabkan oleh variasi (mutasi) pada gen ABCD1. Gen memberikan instruksi untuk membuat protein yang penting untuk banyak fungsi tubuh. Ketika mutasi gen terjadi, produk protein mungkin rusak, tidak efektif, tidak ada, atau diproduksi berlebihan. Tergantung pada fungsi protein tertentu, itu dapat mempengaruhi banyak sistem organ dalam tubuh, termasuk otak.

ABCD1 gen tersebut berisi instruksi untuk membuat protein yang disebut protein adrenoleukodystrophy terkait-X, atau ALDP. Ini adalah protein pembawa; ini membantu mengangkut molekul lemak yang disebut asam lemak rantai sangat panjang ke dalam struktur yang disebut peroksisom. Peroksisom adalah struktur atau kantung kecil yang terikat membran dalam cairan seperti gel (sitoplasma) sel yang memainkan peran penting dalam banyak proses biokimia dalam tubuh. Asam lemak rantai yang sangat panjang kemudian dipecah (dimetabolisme). Karena ini adalah kelangkaan ALDP, transportasi dan, akhirnya, pemecahan asam lemak rantai sangat panjang terganggu, dan oleh karena itu, molekul lemak ini menumpuk di jaringan tubuh. Dua area spesifik yang terkena adalah myelin sel saraf dan korteks adrenal. Molekul lemak ini awalnya dianggap langsung beracun bagi jaringan otak.

Di korteks adrenal, akumulasi abnormal asam lemak rantai sangat panjang dikaitkan dengan kematian sel penghasil hormon, meskipun mekanisme pastinya belum diketahui. Mungkin juga kerusakan pada korteks adrenal adalah akibat dari respon imun yang abnormal terhadap penyimpanan lemak.

Kelainan genetik terkait-X disebabkan oleh gen abnormal pada kromosom X. Wanita memiliki dua kromosom X, tetapi salah satu kromosom X dimatikan dan semua gen pada kromosom tersebut tidak aktif. Wanita yang memiliki gen penyakit pada salah satu kromosom X mereka adalah pembawa penyakit. Pembawa wanita biasanya tidak menunjukkan gejala penyakit, karena kromosom X dengan gen abnormal biasanya "dimatikan". Seorang pria memiliki satu kromosom X, dan jika dia mewarisi kromosom X yang mengandung gen penyakit, dia akan mengembangkan penyakit. Pria dengan kelainan terkait-X mewariskan gen penyakit ke semua anak perempuan mereka, yang akan menjadi pembawa jika kromosom X lainnya dari ibu mereka normal. Seorang pria tidak dapat mewariskan gen terkait-X kepada putranya, karena pria selalu mewariskan kromosom Y mereka alih-alih kromosom X mereka kepada keturunan pria. Wanita pembawa kelainan terkait-X memiliki risiko 25% memiliki anak perempuan pembawa seperti dirinya di setiap kehamilan, 25% kemungkinan memiliki anak perempuan non-operator, 25% kemungkinan memiliki anak laki-laki yang terkena penyakit, dan 25% kemungkinan memiliki anak yang sehat.

Pada beberapa wanita, yang dikenal sebagai heterozigot, yang mewarisi satu salinan gen penyakit ALD, tanda-tanda penyakit pada kromosom X tidak selalu dapat ditutupi oleh gen normal pada yang lain kromosom X. Akibatnya, wanita ini mungkin menunjukkan gejala yang berhubungan dengan adrenoleukodystrophy.

Populasi yang terkena dampak

Prevalensi ALD berkisar dari 1 dalam 10.000 hingga 1 dalam 17.000 orang pada populasi umum. Prevalensi mengacu pada jumlah orang dalam populasi umum yang memiliki gangguan pada waktu tertentu. Gangguan langka seperti ALD sering salah didiagnosis atau salah didiagnosis, sehingga sulit untuk menentukan frekuensi sebenarnya dari gangguan pada populasi umum. Penyakit ini terjadi di seluruh dunia pada semua kelompok etnis.

Gangguan simtomatik

Gejala kondisi berikut mungkin mirip dengan ALD. Perbandingan dapat berguna untuk diagnosis banding. Diagnosis banding spesifik tergantung pada bentuk spesifik ALD.

Adrenoleukodystrophy serebral infantil harus dibedakan dari bentuk leukodystrophy lainnya, seperti: penyakit Krabbe atau leukodistrofi metakromatik, Penyakit Lyme, sklerosis ganda, gangguan pemusatan perhatian hiperaktif dan berbagai tumor otak. Adrenomyeloneuropathy harus dibedakan dari multiple sclerosis, paraplegia spastik herediter, sklerosis lateral amiotrofik dan tumor sumsum tulang belakang.

Diagnosis adrenoleukodistrofi

Diagnosis ALD didasarkan pada identifikasi gejala khas, riwayat rinci pasien dan keluarganya, evaluasi klinis yang cermat, dan berbagai tes khusus.

Beberapa bayi didiagnosis dengan skrining bayi baru lahir massal (neonatal screening). Skrining neonatus adalah jenis tes skrining khusus yang dilakukan bayi baru lahir untuk mengetahui apakah mereka memiliki kondisi medis tertentu. Skrining ini terutama dilakukan dengan memeriksa bercak darah kering. Karena skrining bayi baru lahir adalah tes skrining, hasil positif tidak berarti bahwa bayi pasti mengidap penyakit tersebut. Seringkali tes kedua diperlukan untuk mengkonfirmasi diagnosis. Jika hasil skrining neonatal positif, tes genetik mungkin diperintahkan untuk memeriksa perubahan spesifik (mutasi) pada gen yang menyebabkan ALD.

- Uji klinis dan pemeriksaan.

Tes diagnostik awal biasanya tes darah untuk mengukur kadar plasma asam lemak rantai sangat panjang. Jika kadar ini sangat tinggi, atau jika rasio molekul lemak ini dalam darah tidak normal, dokter mungkin memerintahkan tes genetik untuk memastikan diagnosis. Beberapa wanita yang merupakan pembawa ALD mungkin memiliki kadar asam lemak rantai panjang yang normal dalam darah mereka. Wanita yang dicurigai menderita penyakit ini mungkin memerlukan tes genetik untuk menyingkirkan diagnosis secara pasti.

Tes genetik molekuler dapat mengkonfirmasi diagnosis. Pengujian genetik molekuler dapat mendeteksi mutasi pada gen ABCD1, yang diketahui menyebabkan adrenoleukodystrophy, tetapi hanya tersedia sebagai layanan diagnostik di spesialis laboratorium.

Dokter juga akan memeriksa fungsi adrenal dengan tes yang disebut tes stimulasi ACTH. ACTH adalah singkatan dari adrenocorticotropic hormone dan diproduksi oleh kelenjar pituitari. Peningkatan konsentrasi ACTH menyebabkan peningkatan produksi hormon adrenal. Secara khusus, harus ada peningkatan kadar kortisol plasma.

Untuk menilai bagaimana ALD telah mempengaruhi otak, teknik pencitraan khusus yang disebut magnetic resonance imaging (MRI) dapat direkomendasikan. MRI menggunakan medan magnet dan gelombang radio untuk menghasilkan gambar penampang organ dan jaringan tubuh tertentu, termasuk otak. Hal ini memungkinkan dokter untuk melihat apakah otak telah rusak, termasuk hilangnya myelin di materi putih otak.

Perawatan standar

Pengobatan adrenoleukodystrophy mungkin memerlukan upaya terkoordinasi dari tim spesialis. Dokter anak, terapis, dokter yang berspesialisasi dalam diagnosis dan pengobatan penyakit otak dan sistem saraf (ahli saraf anak), ahli saraf dewasa, dokter yang berspesialisasi dalam diagnosis dan pengobatan penyakit pada sistem kemih (ahli urologi), dokter yang berspesialisasi dalam diagnosis dan perawatan gangguan sistem endokrin (ahli endokrin), psikiater, terapis fisik, dan profesional perawatan kesehatan lainnya mungkin perlu sistematis dan komprehensif merencanakan pengobatan.

Konseling genetik direkomendasikan untuk pasien dan keluarganya. Dukungan psikososial juga penting bagi seluruh keluarga.

Anak laki-laki tanpa gejala harus dipantau secara ketat untuk tanda-tanda penyakit otak. Kelompok ini biasanya terdiri dari anak laki-laki yang diidentifikasi melalui skrining bayi baru lahir atau anak laki-laki yang didiagnosis lebih awal karena anggota keluarga yang terkena sebelumnya. Perawatan seperti transplantasi sel induk hematopoietik hanya boleh dipertimbangkan pada anak laki-laki dengan kelainan MRI abnormal yang belum memiliki gejala neurologis.

Orang dengan insufisiensi adrenal membutuhkan terapi penggantian kortikosteroid. Penyakit sumsum tulang belakang, komplikasi saluran kemih, dan polineuropati biasanya diobati sesuai dengan pedoman biasa atau standar.

Setelah diagnosis awal, perkembangan saraf dapat dinilai pada bayi atau anak-anak, dan anak laki-laki yang terkena dampak memerlukan pemindaian MRI tindak lanjut secara teratur untuk dipantau penyakit. Penting untuk mendeteksi perubahan MRI otak sedini mungkin, karena orang dengan perubahan MRI dini sebelum gejala neurologis berkembang memiliki hasil yang lebih baik dengan terapi. Evaluasi ulang berkala dan penyesuaian layanan harus dilakukan untuk semua anak dan orang dewasa. Layanan medis, sosial dan / atau profesional tambahan mungkin diperlukan, termasuk program pelatihan khusus.

Transplantasi sel induk hematopoietik alogenik (allo-HSCT) untuk pengobatan beberapa orang, terutama anak laki-laki atau remaja dengan tanda-tanda kerusakan sistem saraf pusat, yang berada pada tahap awal penyakit dan tidak memiliki gejala neurologis, di saat ini merupakan standar perawatan dan salah satu metode efektif yang ada untuk menghentikan perkembangan neurologis gejala selama masa kanak-kanak.

Sel punca hematopoietik adalah sel khusus yang ditemukan di sumsum tulang yang tumbuh atau matang menjadi berbagai jenis sel. Dengan allo-HSCT, orang menerima sel induk hematopoietik dari orang sehat yang disebut donor. Serangkaian penelitian selama dua dekade terakhir telah menunjukkan bahwa HSCT berhenti perkembangan penyakit neurologis dengan adrenoleukodystrophy, meskipun tidak memperbaiki adrenal kegagalan. HSCT adalah prosedur medis yang serius dengan risiko yang signifikan. Karena HSCT alogenik hanya efektif pada tahap awal penyakit, skrining bayi baru lahir perlu diperluas ke semua kondisi dan bahwa semua anak laki-laki yang didiagnosis dengan ALD memiliki pencitraan otak MRI ulang dan tindak lanjut yang teratur ahli saraf.

Prognosis adrenoleukodistrofi

Prognosis (prognosis) jangka panjang untuk pasien yang terkena adrenoleukodystrophy terkait-X tergantung pada jenis penyakit spesifik yang diderita masing-masing pasien. Bentuk serebral penyakit pada anak-anak bersifat progresif. Anak laki-laki dengan bentuk penyakit ini sering meninggal dalam beberapa tahun setelah timbulnya gejala. Bentuk lain dari adrenoleukodystrophy kurang parah. Penyakit pada orang-orang ini dapat berkembang perlahan atau tidak mempengaruhi umur seseorang sama sekali.