Sindrom Kallman: apa itu, gejala, pengobatan, prognosis

Apa itu Sindrom Kalman?

Sindrom Kalman (Sindrom Kalman, SK) adalah bentuk bawaan hipogonadotropik hipogonadisme (HH), yang dimanifestasikan oleh hiposmia (penurunan indra penciuman) atau keadaan kekurangan penciuman (hilangnya penciuman sepenuhnya). Penurunan fungsi gonad ini disebabkan oleh kegagalan diferensiasi atau migrasi neuron yang muncul secara embriologis di mukosa olfaktorius, ditransfer ke hipotalamus, bertindak sebagai neuron gonadotropin-releasing hormone (GnRG). Kekurangan hormon GnRH menyebabkan penurunan tingkat steroid seks, yang menyebabkan pubertas yang tidak mencukupi dan tidak adanya karakteristik seksual sekunder. Diagnosis khas adalah ketika pubertas anak tertunda. Penyakit ini, pertama kali dijelaskan pada tahun 1944, adalah kelainan genetik pediatrik langka yang mempengaruhi sekitar 1 dari 48.000 orang. Perawatan termasuk terapi penggantian hormon seumur hidup. Namun, pengobatan untuk bayi laki-laki mungkin termasuk terapi hormon dini atau pembedahan untuk memperbaiki testis yang tidak turun.

kriptorkismus). Sayangnya, pasien ini memiliki peningkatan risiko mengembangkan osteoporosis karena penurunan produksi hormon seks dan sering diberi resep suplemen vitamin D dan bifosfonat.

Sindrom Kallman, seperti kondisi hipogonadisme hipogonadotropik (HH) lainnya, ditandai oleh: karakteristik reproduksi yang berfokus pada pubertas yang tidak memadai selama masa pubertas Titik. Tanda-tanda ini mungkin termasuk perkembangan testis yang tidak mencukupi karena volume testis pada pria dan ketidakmampuan untuk memulai menstruasi.amenore) di kalangan wanita. Karakteristik seks sekunder yang tidak jelas dapat mencakup kurangnya rambut kemaluan dan payudara yang kurang berkembang. Mikropenis mungkin juga ada pada sebagian kecil laki-laki, sedangkan kriptorkismus mungkin ada saat lahir. Semua sifat ini terkait dengan kadar hormon luteinizing (LH) yang rendah dan hormon perangsang folikel (FSH), yang, sebagai akibatnya, menyebabkan testosteron rendah pada pria dan estrogen dan progesteron pada wanita.

Selain defisit reproduksi karakteristik hipogonadisme hipogonadotropik, juga akan ada tanda-tanda non-reproduksi lainnya hadir, yang sering merupakan cacat embriologis asal. Sindrom Kallman didefinisikan oleh manifestasi tambahan dari anosmia atau hiposmia. Sekitar 60% pasien dengan defisiensi GnRH memiliki gangguan indera penciuman dan dapat diidentifikasi menderita KS. celah langit-langit dan bibir, hipodonsia, dan celah tangan atau kaki, dan agenesis ginjal unilateral juga sering terjadi. Gangguan otak juga mungkin ada, termasuk gangguan pendengaran pusat, gerakan tangan cermin (synkinesis), dan ataxia. Buta warna dan cacat kaca mata juga diamati.

Tanda dan gejala

Sebagian besar kasus didiagnosis selama masa pubertas karena kurangnya pubertas, tetapi juga mungkin terjadi tersangka sindrom Kalman pada masa bayi pada pria dengan kriptorkismus, mikropenis atau non-reproduksi terkait tanda-tanda. Tanda-tanda klinis utama adalah tidak adanya pubertas spontan lengkap dan gangguan sebagian atau seluruh indra penciuman (anosmia) pada kedua jenis kelamin. Laki-laki dewasa yang tidak diobati biasanya mengalami penurunan kepadatan tulang dan massa otot, penurunan volume testis (<4 ml), disfungsi ereksi, penurunan libido dan infertilitas. Wanita dewasa yang tidak diobati hampir selalu mengalami primer amenore dengan tidak adanya, perkembangan payudara lemah atau normal. Manifestasi yang jarang termasuk agenesis ginjal unilateral (kadang bilateral dan fatal saat lahir), gangguan pendengaran, celah bibir atau langit-langit, sinkinesis bimanual, agenesis gigi, menetap setelahnya masa kanak-kanak.

Penyebab dan faktor risiko

Faktanya, sindrom Kalman adalah hasil dari defek pada neuron GnRH hipotalamus atau diferensiasi dan migrasinya ke hipotalamus selama perkembangan embrionik. Penyebab kondisi ini adalah keturunan, tetapi dapat menjadi hasil dari banyak mutasi genetik yang berbeda. Mutasi pada sekitar 40 gen yang berbeda telah dilaporkan terkait dengan hipogonadisme hipogonadotropik (HH), termasuk sindrom Kalman, dan memiliki sedikit variasi dalam sifat sekunder. Cacat paling umum yang terkait dengan CK adalah pada gen ANOS1 dan FGFR1, tetapi sekitar 35 sampai 45% kasus tidak dijelaskan oleh kelainan genetik yang diidentifikasi saat ini. Tes genetik klinis dapat digunakan untuk mengidentifikasi gen spesifik yang terlibat dalam individu pasien.

Yang menarik adalah gen cium1, mengkodekan molekul pensinyalan kisspeptin. Kisspeptin adalah inisiator poten produksi gonadoliberin (GnRH) di hipotalamus dan diketahui dipengaruhi oleh faktor lingkungan.

Epidemiologi

Satu studi tentang sindrom Kallman di Finlandia memperkirakan kejadian KS di negara itu pada 1 dari 48.000. Kondisi ini bersifat herediter dan memiliki pewarisan resesif terkait-X, yang menyebabkan peningkatan prevalensi pada pria. Penyakit ini mempengaruhi sekitar 1 dari 30.000 pria dan 1 dari 125.000 wanita.

Patofisiologi

Gen KISS1 / Kiss1, yang mengkodekan hormon kisspeptin, adalah pengatur hormon reproduksi terkenal yang secara khusus bertindak di hulu GnRH. Penelitian menunjukkan bahwa dalam beberapa kasus, pasien HH mengalami penghapusan dan mutasi titik di KISS1R. Jaringan saraf kisspeptin terletak di nukleus preoptik dan infundibular hipotalamus, masing-masing. Sirkuit saraf yang elegan ini mengatur pubertas manusia dan fungsi reproduksi dengan memberi sinyal sekresi GnRH, selanjutnya mengontrol FSH dan LH. Saraf nol (saraf 0, saraf terminal) dijelaskan dalam literatur sebagai struktur neuroanatomi yang tidak berbahaya, terkait dengan gonadoliberin dan berpotensi terlibat dalam pengaturan fungsi dan perilaku reproduksi orang. Mungkin akson GnRH null saraf tidak hanya memainkan peran penting dalam pengembangan dan diferensiasi aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal, tetapi juga dapat memicu respons endokrinologis yang secara konseptual mengganggu secara mandiri atau bersama dengan sirkuit saraf kisspeptin.

Diagnostik

Riwayat medis dan pengujian genetik sering mengungkapkan banyak karakteristik reproduksi yang mendasari hipogonadisme hipogonadotropik (HH). dijelaskan di atas, bersama dengan fitur non-reproduksi yang membantu membedakan bentuk HH, seperti sindrom Kallman dengan defisiensi karakteristik bau.

Perlakuan

Bentuk pengobatan standar termasuk terapi penggantian hormon, yang biasanya disesuaikan dengan kebutuhan klinis pasien. Sebagai aturan, setelah diagnosis pada kedua jenis kelamin, pengobatan ditujukan untuk merangsang pubertas dan mempertahankan kadar hormon normal. Selanjutnya, pengobatan mungkin diperlukan untuk merangsang kesuburan untuk mencapai kehamilan.

Pada pria, pubertas biasanya dimulai dengan terapi testosteron, dan berbagai persiapan testosteron saat ini tersedia untuk tujuan ini. Perawatan yang paling umum digunakan termasuk suntikan testosteron yang diberikan secara intramuskular setiap 2 atau 3 minggu tergantung pada injeksi spesifik) atau preparat testosteron topikal (tambalan, gel, cairan, dll.) dll.). Setelah pubertas, terapi testosteron dilanjutkan untuk mempertahankan karakteristik seksual sekunder, serta menormalkan kadar biokimia testosteron dalam darah. Ketika kesuburan diinginkan, terapi gonadotropin (HCG dan menopause manusia) gonadotropin [hMG] atau FSH rekombinan [rFSH]) untuk merangsang pertumbuhan testis dan memulai produksi sperma (spermatogenesis). Biasanya, semen jarang ditemukan dalam analisis semen hingga volume testis mencapai minimal 8 ml. Kebanyakan individu dengan defisiensi gonadotropin-releasing hormone (GnRH) terisolasi tanpa riwayat kriptorkismus testis), fungsi sperma biasanya normal, dan pembuahan dapat terjadi bahkan dengan jumlah yang relatif rendah sperma.

Pada wanita, terapi estrogen dan progestin digunakan untuk menginduksi karakteristik seksual sekunder, sedangkan terapi gonadotropin atau gonadoliberin berdenyut dapat digunakan untuk merangsang produksi telur matang (folikulogenesis). Jika kehamilan spontan tidak terjadi meskipun folikulogenesis normal, dapat dipertimbangkan kemungkinan fertilisasi in vitro, sedangkan tingkat konsepsi sekitar 30% per ovulasi siklus.

Selain pengobatan hipogonadismePerhatian harus diberikan pada kemungkinan penurunan kesehatan tulang yang dapat diakibatkan oleh periode rendahnya sirkulasi hormon seks. Tergantung pada riwayat (masa pubertas, durasi hipogonadisme, dan faktor risiko lain untuk osteoporosis (misalnya, kelebihan glukokortikoid, merokok) dan pengukuran kepadatan mineral tulang, pengobatan khusus untuk keropos tulang harus dipertimbangkan. massa.

Akhirnya, sangat penting untuk diingat bahwa karena ~ 10-15% pasien pria mengalami perubahan hipogonadisme, pasien dengan defisiensi GnRH terisolasi harus diperiksa secara berurutan untuk membuktikannya reversibilitas negara. Tanda-tanda yang menunjukkan reversibilitas meliputi: peningkatan volume testis meskipun terapi testosteron, dan normalisasi kadar testosteron tanpa penggantian hormon yang memadai.

Ramalan

Sindrom Kallman dengan sendirinya tidak terkait dengan penurunan harapan hidup, tetapi kemungkinan terkait dengan penyakit jantung, osteoporosis dan penurunan kesuburan secara terpisah dapat mempengaruhi kesehatan dan harapan hidup pasien.

Komplikasi

Pada sekelompok kecil pasien dengan sindrom Kallman, berbagai kelainan jantung bawaan telah dilaporkan bersamaan dengan osteoporosis. Mungkin juga malformasi tulang, yang ditemukan saat lahir, misalnya, langit-langit mulut sumbing. Kulit kering juga merupakan komplikasi potensial dari kondisi hipogonad seperti sindrom Kalman. Insufisiensi korteks adrenal juga terjadi pada masa bayi atau anak-anak.