פנילקטונוריה: מה זה גורם, תסמינים, טיפול, פרוגנוזה

מה פנילקטונוריה?

פנילקטונוריה (abbr. PKU), פחות מוכר בשם מחסור בפנילאלנין הידרוקסילאזהיא השגיאה המולדת השכיחה ביותר בחילוף החומרים של חומצות אמינו. מטעמי נוחות, המאמר ישתמש במונחים פנילקטונוריה. התוצאה היא מחסור באנזים פנילאלנין הידרוקסילאז (PAH) המפחית את יכולתו של הגוף לעכל את חומצת האמינו החיונית פנילאלנין. זה מוביל להצטברות של פנילאלנין בנוזלי הגוף. רמות פנילאלנין גבוהות משפיעות לרעה על התפקוד הקוגניטיבי, ואנשים עם PKU קלאסי כמעט תמיד יש פיגור שכלי אלא אם כן הרמות נשלטות על ידי תזונה או תרופתית יַחַס.

סימנים וסימפטומים

תינוקות עם פנילקטונוריה בדרך כלל נראים תקינים בלידה. עם הערכה מוקדמת וטיפול תזונתי, אנשים מושפעים לעולם לא יראו סימפטומים של PKU. עם זאת, תינוקות שאינם מטופלים עם פנילקטונוריה שאינם מאובחנים בימי החיים הראשונים עלולים להיות חלשים ותת -תזונה. תסמינים אחרים של PKU עשויים לכלול הקאות, עצבנות ו / או פריחה בעור אדום עם פצעונים קלים. עיכוב התפתחותי עשוי להיות ניכר בגיל מספר חודשים. מנת המשכל הממוצעת של ילדים שאינם מטופלים בדרך כלל נמוכה מ -50. פיגור שכלי ב- PKU הוא תוצאה ישירה של רמות גבוהות של פנילאלנין במוח, הגורמות להרס הציפוי השומני (המיאלין) של סיבי עצב בודדים. זה יכול גם להתקשר

דִכָּאוֹן עקב ירידה ברמות הדופמין וסרוטונין (נוירוטרנסמיטורים) במוח.

לתינוקות שאינם מטופלים עם פנילקטונוריה בדרך כלל יש עיניים, עור ושיער בהירים באופן יוצא דופן בשל רמות גבוהות של פנילאלנין, מה שמפריע לייצור המלנין, חומר הגורם לפיגמנטציה. ייתכן שיש להם גם ריח גוף מעופש או "מושק" הנגרם על ידי חומצה פניל ​​-אצטית בשתן או בזיעה.

חלק מחולי PKU המטופלים עם תסמינים נוירולוגיים, כולל:

• אֶפִּילֶפּסִיָה;
• קשיחות שרירים;
• היפררפלקסיה;
• רַעַד.

נשים לא מטופלות עם פנילטקטונוריה שנכנסות להריון נמצאות בסיכון גבוה להפלה או לבעיות גדילה של העובר (עיכוב צמיחה תוך רחמי). לילדים של נשים עם PKU שאינו מטופל עשויים להיות ראש קטן באופן חריג (מיקרוצפליה), מומי לב מולדים, הפרעות התפתחותיות או הפרעות בפנים. קיים קשר הדוק בין חומרת התסמינים הללו לבין רמות הפנילאלנין הגבוהות של האם. כתוצאה מכך, כל הנשים עם PKU שמפסיקות את הטיפול צריכות לחדש את הטיפול לפני להרות ולהמשיך אותו לאורך כל ההריון תחת שליטה של ​​גנטיקה מטבולית ו תְזוּנַאִי.

גורם ל

PKU היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית הנגרמת על ידי מוטציות בגן הפנילאלנין הידרוקסילאז (גן FAG, eng. PAH)המבטא פנילאלנין הידרוקסילאז. הגן הזה ממוקם ב -12q23.2, תופס כ- 171 קילוגרם. ומכיל 13 אקסונים. זוהו יותר מ -500 מוטציות שונות בגן פאח.

גֵן פאח מפגין שונות אללית רבה, ומוטציות פתוגניות תוארו בכל 13 האקסונים של הגן פאח ואת אזור האגף שלה. מוטציות יכולות להיות מסוגים שונים, כולל מוטציות של missense (62% מהאללים פאח), מחיקות קטנות או גדולות (13%), פגמי שחבור (11%), פולימורפיזם שקט (6%), מוטציות חסרות משמעות (5%) והוספות (2%).

שלושה גנים הקשורים לפגמים בסינתזת ביופטרין ממוקמים ב- 11q22.3-23.3, 10q22 ו- 2p13, והגן לפגמים למיחזור ביופטרין נמצא ב -4p15.1-16.1.

PKU מדגים הטרוגניות גנוטיפית בולטת הן בתוך אוכלוסיות והן בין אוכלוסיות שונות. יש מתאם רחב של גנוטיפ-פנוטיפ (אללים שנוטים להיות חמורים ואללים שיש להם נטייה להיות חלש), אך לאנשים שאינם קשורים למוטציות זהות יש מידה מסוימת של שונות בסובלנות פנילאלנין.

אוכלוסיות מושפעות

- סטטיסטיקה בינלאומית.

שיעורי שכיחות גבוהים דווחו בארצות הברית (כ -4 מקרים לכל 100,000 איש), טורקיה (כ -1 מקרה לכל 2600 לידות), יהודי אוכלוסיית תימן (1/5300), סקוטלנד (1/5300), אסטוניה (1/8090), הונגריה (1/11000), דנמרק (1/12 000), צרפת (1/13 500), בריטניה הגדולה (1 /14 300), נורבגיה (1 / 14,500), סין (1 / 17,000), איטליה (1 / 17,000), קנדה (1 / 20,000), מדינת מינאס גרייס בברזיל (1 / 20,000) ויוגוסלביה לשעבר (1 / 25,042). שיעורי שכיחות נמוכים דווחו בפינלנד (<1 / 100,000) וביפן (1 / 125,000).

- נתונים דמוגרפיים הקשורים לגיל, מין וגזע.

פנילקטונוריה מאובחנת לרוב אצל תינוקות שנולדו במסגרת תכניות סינון ליילודים (סינון המוני של תינוקות). יש לשקול PKU בכל גיל אצל אדם עם עיכוב התפתחותי או מוגבלות שכלית, מכיוון שלעיתים רחוקות מתגעגעים לתינוקות בתוכניות סינון של יילודים.

טרדות מיניות אינן ידועות. נשים הסובלות מפנילקטונוריה צריכות להגביל את רמות הפנילאלנין שלהן במהלך ההיריון כדי למנוע מומים מולדים ופיגור שכלי אצל תינוקותיהן. חוסר טיפול בפנילקטונוריה במהלך ההריון עלול להוביל להתפתחות תסמונת פנילטקטונוריה אצל האם, שיכולה לגרום בדרגות שונות לגרום למומים בלב מולדים, מומים מוחיים, מיקרוצפליה ומוגבלות שכלית.

בכל רחבי העולם PKU נמצא לרוב בלבנים ובאסייתים.

אבחון

הקרנת PKU כוללת את הדברים הבאים:

• קביעת רמות פנילאלנין: ניתוח חומצות אמינו סטנדרטיות המבוצע על ידי כרומטוגרפיה של חילופי יונים או ספקטרומטריית מסה טנדמית.
• בדיקת Guthrie כמבחן עיכוב חיידקי: שימשה בעבר אך הוחלפה כעת בספקטרומטריית מסה טנדמית.
• בדרך כלל אין צורך בבדיקות מולקולריות לאבחון PKU. עם זאת, תואם מתאם גנוטיפ-פנוטיפ מוגבל. בנוסף, נדרשת בדיקה מולקולרית לאבחון טרום לידתי.

- מחקר ויזואלי.

ניתן להצביע על בדיקות הדמיה של תהודה מגנטית (MRI) של הגולגולת למבוגרים יותר שוויתרו על הדיאטה המשמשת לטיפול פנילקטונוריה, וחסרים בתפקוד המוטורי או הקוגניטיבי, או במקרים בהם קיימים התנהגותיים, קוגניטיביים או נפשיים בעיות. נמצא כי חשיפה ארוכת טווח לרמות גבוהות של פנילאלנין פוגעת בשלמות החומר הלבן. מבחינת אובדן נפח, מבני המוח המושפעים ביותר הם המוח, corpus callosum, היפוקמפוס וגשרים.

טיפולים סטנדרטיים

מטרת הטיפול בפנילקטונוריה היא שמירה על רמות הפנילאלנין בפלזמה בטווח של 120–360 מיקרול / ליטר (2-6 מ"ג / ד"ל). בדרך כלל הדבר מושג באמצעות תזונה מתוכננת ומבוקרת בקפידה. יש להקפיד על הגבלת צריכת פנילאלנין על ידי הילד, מכיוון שהיא חומצת אמינו חיונית. תזונה הקפדה על יכול למנוע פיגור שכלי כמו גם בעיות נוירולוגיות, התנהגותיות ודרמטולוגיות. יש להתחיל בטיפול בגיל צעיר מאוד, אחרת ניתן לצפות במידה מסוימת של פיגור שכלי. עם זאת, אפילו חלק מהילדים שקיבלו טיפול מאוחר הצליחו. מחקרים הראו שוב ושוב כי ילדים עם PKU המטופלים בשפל תוכן פנילאלנין לפני גיל שלושה חודשים, להרגיש טוב, מנת המשכל שלהם פנימה בטווח הנורמלי.

אם אנשים הסובלים מפנילקטונוריה מאבדים שליטה על צריכת פנילאלנין בתזונה, בדרך כלל מתרחשים שינויים נוירולוגיים. IQ עשוי לרדת. בעיות אחרות שעלולות להופיע ולהיות חמורות לאחר הפסקת הדיאטה כוללות קשיים בלימודים, בעיות התנהגות, שינויים מצב רוח, תיאום לקוי של עין-יד, זיכרון לקוי, מיומנויות לפתרון בעיות, עייפות, רעידות, ריכוז לקוי, דִכָּאוֹן.

לאחר שנים של מחלוקות בקרב רופאים, כמעט כולם מסכימים כעת כי יש להמשיך בתזונה. עד אין סוף ושמבוגרים עם PKU שהפסיקו לעשות דיאטה בילדות או מאוחר יותר צריכים לחזור לה. צעירים רבים חידשו את הדיאטה ומצאו שיפור בבהירות המנטלית כתוצאה מרמות נמוכות יותר של פנילאלנין בדם.

מכיוון שפנילאלנין נמצא כמעט בכל החלבונים הטבעיים, אי אפשר להגביל כראוי את הדיאטה באמצעות מוצרים טבעיים בלבד, מבלי לפגוע בבריאות. מסיבה זו, מזון מיוחד שאינו מכיל פנילאלנין מועיל. מזונות עתירי חלבון כגון בשר, חלב, דגים וגבינות אינם מורשים בדרך כלל בתזונה. מזון חלבון דל כמו פירות, ירקות וכמה דגנים מותר בכמויות מוגבלות.

בשנת 2007, קובאן (sapropterin hydrochloride) אושר על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) לטיפול בפנילקטונוריה. Kuvan הוא ניסוח תרופתי בעל פה של BH4, מקדם טבעי של האנזים PAH (eng. PAH), הממריץ את פעילותו של אנזים ה- PAH הנותר במטבוליזציה של פנילאלנין לטירוזין. יש להשתמש בכוון בשילוב עם תזונה מוגבלת פנילאלנין. כוון מיוצרת על ידי BioMarin Pharmaceutical Inc.

בשנת 2018, Palinsik (pegvaliasis) אושר על ידי ה- FDA למבוגרים עם PKU. Palinsik הוא טיפול בהזרקת אנזים לחולים שיש להם ריכוז בלתי מבוקר של פנילאלנין בדם במהלך הטיפול הנוכחי. Palinsik מיוצר גם על ידי BioMarin Pharmaceutical Inc.

תַחֲזִית

הפרוגנוזה לאינטליגנציה תקינה מצוינת אם מטופלים נמצאים בתזונה נמוכה של פנילאלנין בחודש הראשון לחיים תחת פיקוח הדוק. עם זאת, עבור חלק מהילדים הלימודים עלולים להיפגע מעט, במיוחד עם שליטה תזונתית ירודה.

קיים קשר פרופורציונלי כמותי בין רמות פנילאלנין בדם לבין מנת משכל (כמות האינטליגנציה) לחולי PKU שקיבלו מוקדם טיפול המוערך בשנים הקריטיות של הילדות המוקדמת (גילאי 0-12) או לפי מדד בקרה תזונתית לאורך כל הדרך חַיִים. עלייה ברמת הפנילאלנין ב -100 מיקרול / ליטר הובילה לירידה במנת המשכל של 1.3–4.1 נקודות.

חולי PKU המקבלים טיפול מוקדם ורציף יכולים להיות בעלי איכות חיים תקינה ואורח חיים הקשור לבריאות. לחולים שטופלו היטב צריך להיות מנת משכל בין 5-8 נקודות ביחס לאחיהם הבריאים.

לרוב האנשים שאינם מטופלים עם PKU יש פיגור שכלי עמוק. לאחר שהתגלה PKU, במהלך בדיקות שגרתיות של חולים עם מוגבלות שכלית בבית החולים, זוהו 1% מהמקרים של פנילקטונוריה בקבוצה זו.

הפרעות נפשיות, כולל חרדה, דיכאון, הפרעות אישיות ופסיכוזה, מתוארות לעתים קרובות בקרב אנשים עם PKU. מעניין לציין כי תחלואה נלווית פסיכיאטרית הייתה פחות שכיחה בקרב חולים צעירים יותר מאשר בחולים מבוגרים יותר עם פנילקטונוריה. חולים העוברים טיפול בפנילקטונוריה עלולים לחוות שינויים עדינים בעבודה, בתשומת לב ובהתנהגות, במיוחד כאשר רמות פנילאלנין עולות על 360 מיקרול / ל '.