מחלת ורדניג-הופמן: מה זה, תסמינים, טיפול, פרוגנוזה

מהי מחלת ורדניג-הופמן?

מחלת ורדניג-הופמן האם ניוון שרירים מסוג 1 בעמוד השדרה (סוג 1 SMA). ניוון שרירים בעמוד השדרה מאופיין בהתנוונות של תאי עצב (גרעינים מוטוריים) בחלק התחתון של המוח (גזע המוח התחתון) ובנוירונים מוטוריים מסוימים בחוט השדרה (תאי קרן קדמיים), מה שמוביל לחולשת שרירים של תא המטען ושרירי הגפיים בהתחלה, ואחריו קושי בלעיסה, בליעה ו נְשִׁימָה. נוירונים מוטוריים הם תאי עצב המעבירים דחפים עצביים מחוט השדרה או מהמוח (מערכת העצבים המרכזית) לשרירים או רקמות בלוטות.

כ -80 אחוזים מהאנשים עם SMA סובלים מ- SMA חמור (כלומר, מחלת ורדניג-הופמן או SMA 1). תינוקות הסובלים ממחלת ורדניג-הופמן חווים חולשה קשה לפני גיל 6 חודשים ואינם יכולים לשבת בכוחות עצמם בזמן השיבוץ. חולשת שרירים, חוסר התפתחות מוטורית וטון שרירים נמוך הם הביטויים הקליניים העיקריים של SMA מסוג 1. לתינוקות עם הפרוגנוזה החמורה ביותר יש בעיות ביניקה או בליעה. יש אנשים שחווים נשימה סרעפת (בטן) בחודשי החיים הראשונים. נשימת הבטן מתרחשת כאשר הבטן בולטת קדימה במהלך השאיפה. בדרך כלל, הצלעות מתרחבות במהלך השאיפה כאשר השרירים הבין -צלעיים (השרירים בין הצלעות) מתרחבים במהלך השאיפה. נשימת הבטן מתרחשת כאשר השרירים הבין -צלעיים חלשים ושריר הסרעפת אחראי לשאיפה. תנועת הסרעפת (השרירים בין בית החזה לבטן) מתרחבת וגורמת לתנועה של הבטן במהלך מחזור השאיפה. עוויתות בלשון נפוצות. התפתחות קוגניטיבית היא תקינה. רוב הילדים שנפגעו מתים לפני גיל שנתיים, אך ההישרדות עשויה להיות תלויה במידת תפקוד הנשימה והתמיכה הנשימתית.

תת הסוגים השונים, SMA 0–4, תלויים בגיל בו מופיעים הסימפטומים ובמהלך ההתקדמות של המחלה. SMA הוא רצף או ספקטרום של מחלות עם סיום קל עד חמור. חולים עם SMA 0 חלשים מאוד בלידה, דורשים אוורור מכני מיידי, ולעולם אינם יכולים לנשום בכוחות עצמם. מחלת ורדניג-הופמן, הידועה גם בשם ניוון שרירים מסוג 1 בעמוד השדרה (SMA 1) או חריפה ניוון שרירים בעמוד השדרה, מתייחס לאנשים שמפתחים תסמינים לפני גיל 6 חודשים. חולים עם SMA 2 מראים סימפטומים לפני גיל שנה, יכולים לשבת, אך לעולם לא ללכת. חולים עם SMA 3 (מחלת קוגלברג-וולנדר) מראים סימפטומים לאחר שנה ויכולים ללכת במשך פרק זמן עד שהם מאבדים את היכולת המוטורית. חולים מסוג SMA 4 לא יפתחו תסמינים עד הרבה לפני 10 שנים.

כל האטרופיות של שרירי עמוד השדרה עוברות בתורשה באופן אוטוסומלי רצסיבי. בדיקות גנטיות מולקולריות הראו כי כל סוגי ה- SMA אוטוזומלי רצסיבי נגרמים על ידי חריגות או טעויות (מוטציות) בגן SMN1 (מהאנגלית. הישרדות של נוירון מוטורי 1, כלומר נוירון מוטורי הישרדות 1) בכרומוזום 5.

סימנים וסימפטומים

תסמינים והתקדמות של סוג 1 SMA או מחלת ורדניג הופמן משתנים מאדם לאדם. תינוקות חולים חלשים עד גיל 6 חודשים. סימנים מוקדמים כוללים חולשת שרירים כללית, ירידה בטונוס השרירים (לחץ דם) וכתוצאה מכך "עייפות", גמישות לא תקינה (יתר תנועה) של המפרקים, חוסר רפלקסים של גידים, עוויתות (פאשיקציה) בלשון, תנוחת צפרדעים עם ירכיים וברכיים כפופות בנפרד (בצד), כמו גם ערנות (מדאיגה) נוף. שרירי הפנים אינם מושפעים בתחילה. ההתפתחות הנפשית היא בדרך כלל תקינה. בדרך כלל, הילד אינו שולט בראש, אינו יכול להתהפך ואינו יכול לשבת או לעמוד. בנוסף, ילדים עם SMA עלולים להתקשות לינוק, בליעה ונשימה; רגישות מוגברת לזיהומים בדרכי הנשימה, או לסיבוכים אחרים שעלולים לגרום לחריגות שעלולות לסכן חיים בחודשים הראשונים או בשנות החיים.

תינוקות שנראים מפתחים חולשת שרירים תקינה במשך מספר חודשים לפני הופעת המחלה עשויים להתקדם לאט יותר. שרירי הגפיים התחתונות מושפעים באופן לא פרופורציונלי. ככל שהמחלה מתקדמת, ירידה בטונוס השרירים וחולשה עלולים להיות בהדרגה להתפשט ולהשפיע כמעט על כל השרירים ההתנדבותיים, למעט שרירים מסוימים, שליטה בתנועות העיניים.

קצב ההתקדמות של מחלת ורדניג הופמן משתנה. קשיי נשימה עלולים להתפתח במהלך מספר חודשים (קוֹצֶר נְשִׁימָה) ו עצירות. התינוק לא יכול לבלוע. מצוקה נשימתית עלולה להתרחש או מזון שנכנס לריאות (שאיפה) עלול לגרום לחנק. רוב הילדים שנפגעו מתים לפני גיל שנתיים, אך ההישרדות עשויה להיות תלויה במידת התפקוד הנשימתי.

גורם ל

כל הצורות של ניוון שרירים בעמוד השדרה נגרמות על ידי מוטציות גנטיות SMN1 (מהאנגלית. הישרדות של נוירון מוטורי 1, כלומר נוירון מוטורי הישרדות 1) במיקום כרומוזומלי 5q11-q13. הגן השני, המכונה הגן SMN2 (נוירון מוטורי הישרדות 2), ממלא תפקיד בהתפתחות SMA. גֵן SMN2 נמצא ליד הגן SMN1 על כרומוזום 5. למרות ש- SMA גורם למוטציות גנטיות SMN1, הושגו הוכחות לכך SMN2 משפיע על חומרת המחלה; אנשים עם עותקים רבים של הגן SMN2נוטים להיות בעלי צורה מתונה יותר של ניוון שרירים בעמוד השדרה.

הכרומוזומים הנמצאים בגרעין התאים האנושיים נושאים את המידע הגנטי שלו. לתאי גוף האדם יש בדרך כלל 46 כרומוזומים. זוגות הכרומוזומים האנושיים ממוספרים 1 עד 22, ולכרומוזומי המין מסומנים X ו- Y. לגברים יש כרומוזום X אחד ואחד Y, בעוד שלנשים שני כרומוזומי X. לכל כרומוזום יש זרוע קצרה, המסומנת באות "p", וזרוע ארוכה, המסומנת באות "q". הכרומוזומים מחולקים עוד יותר להקות ממוספרות רבות. לדוגמה, "לוקוס כרומוזומלי 5q11-q13" מתייחס לרצועות 11-13 בזרוע הארוכה של כרומוזום 5. הפסים הממוספרים מציינים את מיקומם של אלפי הגנים הקיימים בכל כרומוזום.

מחלות גנטיות מוגדרות על ידי שילוב של גנים לתכונה ספציפית הנמצאים בכרומוזומים המתקבלים מהאב ומהאם. כל ה- SMA עוברים בתורשה באופן אוטוסומלי רצסיבי. הפרעות גנטיות רצסיביות מתרחשות כאשר אדם יורש את אותו הגן החריג לאותה תכונה מכל הורה. אם אדם יקבל גן אחד נורמלי וגן אחד למחלה, הם יהיו נשאים של המחלה, אך בדרך כלל אסימפטומטיים. הסיכון לשני הורים נשאים להעביר את הגן הפגום ולכן ללדת ילד חולה הוא 25% בכל הריון. הסיכון ללדת ילד שיהיה נשאי המחלה, כמו ההורים, הוא 50% בכל הריון. ההסתברות שילד יקבל גנים תקינים משני ההורים ויהיה תקין גנטית לתכונה זו היא 25%.

הוריהם של כמה אנשים עם מחלת ורדניג-הופמן היו קרובי משפחה. כל בני האדם נושאים 4-5 גנים חריגים. יש סיכוי גבוה יותר שלהורים חסרי קשר מאשר להורים שאינם קשורים לאותו הגן הלא תקין, מה שמגדיל את הסיכון ללדת ילדים עם הפרעה גנטית רצסיבית.

הסיבה הבסיסית הספציפית למחלת ורדניג-הופמן אינה ידועה. ב- SMA, גנים SMN1 ו SMN2 לייצר (לקודד) חלבון הדרוש לתפקוד תקין של נוירונים מוטוריים. מוּטָצִיָה SMN1 גורם לגן לייצר חלבון פגום שאינו יכול לבצע את תפקידו. הוא האמין כי הגן SMN2 מייצר חלבון יעיל באופן חלקי, שנוירונים מוטוריים צריכים לתפקד. זו הסיבה שאנשים עם הרבה עותקים SMN2 בעלי צורה קלה יותר של SMA.

גנים נוספים יכולים להשפיע על התפתחות ה- SMA. מחיקת גנים NAIP (חלבון המעכב אפופטוזיס עצבי), שהוא קרוב לגן SMNעשוי להיות קשור גם ל- SMA. לחולים נוספים עם מחלת ורדניג-הופמן (SMA סוג 1) יש מחיקות NAIP. כמה חוקרים מציעים כי אובדן הגן NAIP ו / או מוטציות גנטיות שונות SMN עשוי לשחק תפקיד בהשפעה על חומרת המחלה. כמה חוקרים מציינים גם שגורמים גנטיים אחרים עשויים לתרום להצגה הקלינית המשתנה של ההפרעה.

אוכלוסיות מושפעות

מחלת ורדניג-הופמן היא מחלה נדירה שפוגעת בגברים ובנשים באופן שווה. שכיחות משוערת מכל הסוגים ניוון שרירים עמוד השדרה הוא 4-7.8 לכל 100,000 לידות חי. לכ -80% מהחולים עם SMA יש טופס של Werdnig-Hoffmann.

הפרעות סימפטומטיות

הסימפטומים של המחלות הבאות עשויים להיות דומים לאלה של מחלת ורדניג-הופמן. השוואות יכולות להיות שימושיות לאבחון דיפרנציאלי:

• תסמונת פראדר ווילי - הפרעה גנטית נדירה המאופיינת בירידה בטונוס השרירים (לחץ דם), קשיי האכלה וחוסר יכולת לצמוח ולעלות במשקל (חוסר יכולת להתפתח) יַנקוּת; נמוך קומה; חריגות באברי המין; פיגור שכלי. בנוסף, חולים עלולים לפתח עודף משקל (הַשׁמָנָה), במיוחד בחלקים התחתונים של הגוף (למשל, בטן תחתונה, ירכיים, ישבן). השמנה מתקדמת מתרחשת כתוצאה מפעילות גופנית לא מספקת וצריכת מזון מוגזמת, שעשויה להיות קשורה לחוסר תחושות סיפוק (שובע) לאחר סיום ארוחה, אובססיות למזון, טקסי מזון יוצאי דופן והרגלי אכילה הגורמים אכילה מופרזת. אנשים הסובלים מתסמונת פראדר-ווילי יכולים להיות בעלי מראה פנים ייחודי בשל תכונות מסוימות, כולל עיניים בצורת שקד, שפה עליונה דקה ולחיים מלאות. האבחנה היא על ידי ניתוח כרומוזומלי.
• מחלת פומפה - הפרעה מטבולית תורשתית הנגרמת על ידי מחסור מלא או חלקי של האנזים חומצה אלפא-גלוקוזידאז. מחסור באנזים זה גורם להצטברות עודף של גליקוגן בליזוזומים של סוגי תאים רבים, אך בעיקר בתאי שריר, כולל תאי שריר הלב. מחלת פומפה היא רצף מחלה יחיד עם קצב התקדמות משתנה. הצורה האינפנטילית מתאפיינת בחולשת שרירים קשה וירידה חריגה בטונוס השרירים (לחץ דם) ומופיעה בדרך כלל במהלך חודשי החיים הראשונים. הפרעות נוספות עשויות לכלול הגדלת הלב (קרדיומגליה), הכבד (הפטומגליה) ו / או שפה (מקרוגלוסיה). פּרוֹגרֵסִיבִי אִי סְפִיקַת הַלֵב בדרך כלל גורם לסיבוכים מסכני חיים בין גיל 12 ל -18 חודשים. צורת התינוק מתחילה בדרך כלל בינקות או בילדות המוקדמת. מידת הנזק לאיברים יכולה להשתנות מאדם לאדם; עם זאת, חולשת שרירי השלד קיימת בדרך כלל עם מעורבות מינימלית של הלב. יש טיפול במחלת פומפה.
• ניוון שרירים מולד (AMD) הוא מונח כללי לקבוצה של מחלות שרירים גנטיות המתרחשות בלידה (מולד) או מוקדם ומראה ממצאים דומים בבדיקה מיקרוסקופית רקמת שריר. ניוון שרירים מולד מאופיין בדרך כלל בירידה בטונוס השרירים (תת לחץ דם); חולשה מתקדמת וניוון (ניוון) של השרירים; מפרקים קבועים באופן חריג, המתרחשים כאשר רקמה מתעבה ומתקצרת, כגון סיבי שריר, הגורמת לעיוותים ולהגבלת התנועה של האזור הפגוע (התכווצויות); ואיחורים בהשגת מיומנויות מוטוריות בסיסיות כגון ישיבה או עמידה ללא סיוע. צורות מסוימות של AMD עשויות להיות קשורות לליקויים מבניים במוח ואולי פיגור שכלי. החומרה, התסמינים הספציפיים והתקדמות ההפרעות הללו משתנים מאוד. כמעט כל הצורות הידועות של AMD עוברות בירושה באופן רצסיבי אוטוזומלי.
• מיופתיות מולדות - קבוצה של הפרעות שרירים (מיופתיות) הקיימות בעת הלידה (מולד). הפרעות אלו מאופיינות בחולשת שרירים, אובדן טונוס שרירים (לחץ דם), ירידה ברפלקסים ועיכוב בהגעה לאבני דרך מוטוריות (למשל הליכה). במצבים מסוימים חולשת השרירים מתקדמת ועלולה לגרום לסיבוכים מסכני חיים. קבוצת הפרעות זו כוללת מחלת גרעין מרכזי, מיופתיה נמלית ליבה מרכזית, מיופתיה עם גופי היליין, מיופתיה גרעינית מרכזית, מיופתיה מבנית מולדת עם חוסר פרופורציה של סוגי סיבי שריר. מיופתיות מולדות מופיעות בדרך כלל בתקופה היילוד (יילוד), אך עשויות להופיע הרבה יותר מאוחר, אפילו בבגרות. ברוב המקרים, התורשה של הפרעות אלה היא או אוטוזומלית רצסיבית או אוטוסומלית דומיננטית. האבחנה נעשית על ידי בדיקה מיקרוסקופית של רקמת השריר.

הפרעות נוספות נכללות באבחנה המבדלת של ניוון שרירים של עמוד השדרה, כולל ארתרוגריפוזיס מולדת מרובה, אדרנולוקודיסטרופיהו מיאסטניה גרביס מולדת.

אבחון

ניתן לחשוד באבחנה של SMA בהתבסס על היסטוריה מפורטת של המטופל, בדיקה קלינית קפדנית וזיהוי סימנים אופייניים. ניתן לאשר את האבחנה על ידי בדיקה גנטית מולקולרית, שיכולה לקבוע אם קיימת מוטציה בגן SMN. SMA נגרמת כתוצאה מאובדן חלקי או מלא של הגן SMNוכ -95 אחוז מהחולים המושפעים נמצאות מחיקות של שני העותקים של חלק מסוים (אקסון 7 או אקסון 8) של הגן. לכ -5 אחוזים מהנפגעים תהיה מחיקה של אקסון 7 בהעתק אחד של הגן SMN ומוטציה נוספת בעותק אחר של הגן SMN.

לפני שהתפרסמה בדיקות מולקולריות, נעשה שימוש באלקטרונורומיוגרפיה לאבחון. (בדיקה נוירופיזיולוגית של השרירים) ובדיקה מיקרוסקופית של דגימות של רקמת שריר מושפעת (בִּיוֹפְּסִיָה).

בודקים את התקשורת SMA גן הוא מחקר גנטי מולקולרי, או אבחון DNA, שבו נקבע מספר העתקים של הגן SMNשבהם נמצאים אקסונים 7 ו -8.

טיפולים סטנדרטיים

אין תרופה שיכולה לרפא את מחלת ורדניג-הופמן. הטיפול מכוון לסימפטומים ספציפיים הקיימים אצל כל מטופל. צוות מומחים עשוי להידרש לטיפול.

Nusinersen הוא oligonucleotide antisense המכוון להישרדות של נוירון מוטורי 2 (SMN2) והוא מאושר על ידי ה- FDA לטיפול ב- SMA במבוגרים וילדים. הוא מנוהל באופן אנתרי. זה מגביר את הכללת אקסון 7 בחומצה הריבונוקלאית של המסנג'ר SMN2 (mRNA) ומקדם את ייצור חלבון ה- SMN באורך מלא.

- טיפול תומך.

תרופות המשמשות לעתים קרובות לשיפור התסמינים כוללות פנילבוטיראט, חומצה ולפרואית, אלבוטרול והידרוקסיאוריאה. לרוע המזל, ניסויים קליניים לא הראו שום הוכחה ברורה לכך שתרופות אלו מונעות התקדמות מחלה. הטיפול נועד לשלוט בסימפטומים. טיפול סימפטומטי מכוון לתמיכה בהאכלה, נשימה וחולשה מוטורית.

בעיות האכלה.

תינוקות מתקשים לעיתים קרובות להאכיל ועשויים לסבול מתת תזונה או דלקת ריאות של שאיפה הנגרמת על ידי קשיי בליעה. צינורות גסטרוסטומיה אנדוסקופיים (PEG) תת עוריים יכולים לעזור בתזונה.

בעיות נשימה.

ילדים עשויים להזדקק לתמיכה בהנשמה לא פולשנית בשלב מוקדם מכיוון שהמחלה משפיעה על שרירי הנשימה. ככל שהסימפטומים מחמירים, הם עשויים להזדקק לטראכאוסטומיה ולאוורור מכני.

חולשה מוטורית.

פיזיותרפיה וריפוי בעיסוק יכולים לסייע במתיחה, חיזוק השרירים ומזעור התכווצויות. הליכים כירורגיים ופלטה יכולים לסייע בטיפול בעקמת.

תַחֲזִית

הפרוגנוזה למחלת ורדניג הופמן גרועה מאוד. המחלה מתבטאת לפני גיל 6 חודשים והיא מחלת שרירים מתקדמת המובילה לעיתים קרובות למוות מוקדם. רוב החולים מתים בטרם עת, בין אם בינקות או בילדות מוקדמת, לרוב עד גיל שנתיים. זהו הגורם הגנטי השכיח ביותר לתמותת תינוקות.

סיבוכים

• סיבוכים אורתופדיים נובעים לעיתים קרובות מיתר לחץ דם, חולשת שרירים והפסד. נצפה לעתים קרובות עַקמֶמֶת, התכווצויות מפרקים, אנקילוזיס. טיפול פיזי וריפוי בעיסוק, ניתוחים אורתופדיים ופלטה יכולים לסייע בניהול תסמינים אלה.
• שְׁאִיפָה דלקת ריאות יכול להתפתח על רקע שיתוק בולברי.
• תת תזונה היא סיבוך שכיח משני לקושי בבליעה.