Alcaptonuria: מה זה, גורם, סימפטומים, טיפול, פרוגנוזה

מהי אלקפטונוריה?

אלקפטונוריה האם היא אחת ההפרעות הגנטיות הנדבקות אוטוזומליות רצסיביות המתרחשות כתוצאה ממחסור ב- homogentisate 1,2-dioxygenase (eng. homogentisate 1,2-dioxygenase [HGD]). הגן HGD מתבטא בכבד, בכליות, בערמונית, במעי הדק ובמעי הגס. לאנזים זה יש תפקיד בחילוף החומרים של הטירוזין, הממיר חומצה הומוגנטית למלט ואצטואצטט. בהיעדר HGD, חומצה הומוגנטית, המיוצרת בכבד עודף, מתחמצנת לפולימר פיגמנט אוכרונוטי. הצטברות פיגמנט זה ברקמות שונות מובילה למחלות מערכתיות. תהליך זה נקרא אוכרונוזה.

סימן ותסמינים

Alcaptonuria היא הפרעה גנטית ולמטופלים יש שתן כהה בלידה. עם זאת, עד הבגרות, בדרך כלל לא מופיעים תסמינים נוספים. התסמינים מתקדמים לאט. השתן של חולים עם אלקפטונוריה עשוי להיות כהה באופן חריג או להפוך לשחור עם חשיפה ממושכת לאוויר. עם זאת, מכיוון ששינוי זה בדרך כלל אורך מספר שעות, הוא לעיתים לא מסתתר. בינקות ניתן לצבוע חיתולים בשחור (עקב חשיפה של שתן לאוויר), אם כי לעתים קרובות מתעלמים או מתעלמים מתופעה זו.

הסימנים והתסמינים הבולטים הראשונים לאלקפטונוריה בדרך כלל אינם מתפתחים עד גיל 30 לערך והם קשורים להצטברות כרונית של חומצה הומוגנטית ברקמת חיבור, במיוחד סחוס. החולים מפתחים מצב שנקרא אוכרונוזה, בו רקמת חיבור כמו סחוס הופכת לכחולה, אפורה או שחורה עקב הצטברות כרונית של חומצה הומוגנטית. אצל אנשים רבים, הסחוס באוזן יכול להיות מעובה, לא סדיר, וצבעו לכחול, אפור או שחור. בסופו של דבר, צבע זה יכול להופיע על העור הממוקם על הסחוס. במקרים רבים, הלבנים של העיניים (סקלרה) גם הם בצבע. עם זאת, פיגמנטציה זו אינה מפריעה לראייה.

בנוסף לסחוס, חומצה הומוגנטית מצטברת ברקמות חיבור אחרות, כולל גידים, רצועות ואפילו עצמות. עם הזמן הרקמה המושפעת הופכת לצבעונית, שבירה וחלשה. אנשים עלולים לפתח הפרעות הקשורות לגידים, כולל עיבוי של גיד אכילס ודלקת בגידים (דַלֶקֶת הַגִיד). גידים ורצועות מושפעים עלולים להיות מועדים במיוחד לקרע. עם הזמן, צבע הגדים עלול להבחין בעור המצוי.

אלקפטונוריה לטווח ארוך מובילה לכאבים ולדלקות מפרקים כרוניים (דלקת פרקים), במיוחד בעמוד השדרה ובמפרקים הגדולים (ארתרופתיה אוכרונוטית). דלקת פרקים יכולה להיות חמורה ומוגבלת. כאבי גב תחתון וקשיחות הם תסמינים שכיחים ולפעמים הם נראים לפני גיל 30. הדיסקים בין החוליות משתטחים ומסתיידים. בסופו של דבר החוליות או עצמות אחרות יכולות להחלים ולגרום לנוקשות או נוקשות במפרקים הפגועים (אנקילוזיס). פגיעה בעמוד השדרה יכולה להוביל לעקמומיות לא תקינה של עמוד השדרה כלפי חוץ ולגרום לה להתרסק (קיפוזיס) ואובדן צמיחה. גם הירכיים, הברכיים והכתפיים מושפעות בדרך כלל. הניידות המשותפת בדרך כלל מופחתת ונוזלים מצטברים במפרקים הנגועים (התפליטות). הפתולוגיות המשותפות מתקדמות ועשויות לדרוש החלפת מפרק לאורך זמן.

פחות נפוץ, תסמינים נוספים עשויים להתרחש עם אלקפטונוריה. למרות שתסמינים אלה שכיחים פחות מהתסמינים העיקריים של אלקפטונוריה, הם שכיחים יותר מהצפוי באוכלוסייה הכללית. תסמינים אלה כוללים אבנים בכליותהמתפתחים אצל 50 אחוז מהחולים מעל גיל 64. גברים עם אלקפטונוריה יכולים גם לפתח אבנים בערמונית. מעבר האבנים השחורות הללו יכול להיות כואב ביותר.

יש אנשים שעלולים להתפתח מחלות לב עקב הצטברות חומצה הומוגנטית במסתמי אבי העורקים או המיטרלי. גודש זה גורם לעיבוי השסתומים ולהצרה (היצרות) של פתחי השסתום. לפעמים ההיצרות כה חמורה עד כי יש צורך להחליף את שסתום אבי העורקים. שסתום אבי העורקים מחבר את החדר השמאלי התחתון (תא השאיבה הראשי) של הלב לאבי העורקים (העורק הראשי של הגוף). המסתם המיטרלי ממוקם בין החדרים התחתונים השמאליים העליונים של הלב. חולים עלולים לפתח הסתיידות שסתום ו / או הפוך את זרימת הדם דרך השסתומים המושפעים (regurgitation), מה שעלול להוביל לירידה בזרימת הדם בכל הגוף. התרחבות (הרחבה) של אבי העורקים עלולה להתרחש גם כן. במקרים מסוימים עלולה להתרחש הסתיידות של כלי דם קטנים המספקים דם וחמצן ללב.

Alcaptonuria אינו גורם לעיכוב התפתחותי או לפגיעה קוגניטיבית ואינו נראה כמשפיע על תוחלת החיים. עם זאת, כאבים כרוניים ובעיות ניידות עלולות להתפתח.

גורם ל

Homogenisate 1,2-dioxygenase (HGD) מתבטא ברקמות שונות של הגוף, כגון כליות, כבד, מעי דק. HGD ממלא תפקיד חשוב במסלול הטירוזין, הממיר חומצה הומוגנטית למאניל אצטואצטט. HGD הוא חלבון מבוסס 445 חומצות אמינו הממופה לכרומוזום 3q13.33. מוטציה בגן HGD מובילה למחסור באנזים HGD, מה שמוביל להצטברות של חומצה הומוגנטית.

מוטציות אלה מתרחשות בחלקים ספציפיים של האקסונים. HGD רגיל מורכב משש יחידות משנה הנקראות hexamer, מסודרות בשני טרימרים, כל אחד מכיל אטום ברזל. מוטציות שונות יכולות להשפיע על התפקוד, המבנה או המסיסות של HGD. במקרים נדירים, הפרעה גנטית זו יכולה להיות מועברת באופן דומיננטי אוטוזומלי; במקרים אלה סביר להניח כי פגמים אחרים בגנים אחרים יהיו אחראים.

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

Alcaptonuria היא מחלה נדירה הנפוצה ברחבי העולם. שכיחות האלקפטונוריה בעולם היא 1 מכל 100,000-250,000 אנשים. Alcaptonuria משפיע על גברים ונשים במספרים שווים, אם כי הסימפטומים נוטים להתפתח מוקדם יותר ולהיות חמורים יותר בקרב גברים.

פתופיזיולוגיה

חומצה הומוגנטית אוקסידאז מעורבת בחילוף החומרים של טירוזין ופנילאלנין. טירוזין נדרשת בעיקר לתפקודים מסוימים כגון מלנין, הורמון וחלבונים מסוימים, אך רובם אינם בשימוש ולבסוף מייצרים אצטואט ומלט. באלקפטונוריה, homogentisate-1,2-dioxygenase (HGD) אינו יכול ליצור 4-maleylacetoacetate מחומצה הומוגנטית; לכן, רמת החומצה ההומוגנטית בדם עולה פי 100 מהרגיל, גם אם הכליות מפרישות כמות גדולה. HGD מומרת לחומצה benzoquinoneacetic, המייצרת פולימרים התואמים את פיגמנט העור מלנין. הם מצטברים בקולגן. תהליך התצהיר זה נקרא אוכרונוזה. פיקדונות של פיגמנט אוכרונוטי נקשרים לרקמות החיבור של איברים שונים, מה שמוביל להרס של מפרקים, שסתומים ואינטימה של כלי דם.

ההשפעות הפתולוגיות של אוכרונוזה כוללות דלקת פרקים, עלייה בשכיחות ההשכלה אבנים בכליותבלוטת הערמונית, כיס המרה, קרע של השרירים, הגידים והרצועות.

הפרעות סימפטומטיות

הסימפטומים של התנאים הבאים עשויים להיות דומים לאלה של אלקפטונוריה. השוואות יכולות להיות שימושיות לאבחון דיפרנציאלי.

אוכרונוזיס יכול להתרחש גם כמצב נרכש הפיך שאינו קשור לאלקפטונוריה. במקרים כאלה, אוכרונוזה נובעת מחשיפה לחומרים שונים, כולל בנזן, פנול וטריניטרופנול. אנשים גם פיתחו אוכרונוזה לאחר נטילת תרופות מסוימות במשך זמן רב, כולל התרופה נגד מלריה Atabrin®, חומר הבהרת העור הידרוקווינון או המינוציקלין האנטיביוטי. שימוש ארוך טווח בחבישות חומצה קרבולית, אשר ניתן להשתמש בהן לטיפול בכיבים עוריים כרוניים, יכול גם לגרום לשינויים בעור אוקרונוטי.

סימפטומים של מפרקים ושדרה הקשורים לאלקפטונוריה עשויים לחקות את אלו הקשורים למצבים רפואיים אחרים כגון דלקת מפרקים שגרונית, ספונדיליטיס אנקילוזינג ודלקת מפרקים ניוונית.

אבחון

האבחנה של אלקפטונוריה נעשית לאחר זיהוי הסימפטומים האופייניים, היסטוריה מפורטת של המטופל, הערכה קלינית יסודית ובדיקות מיוחדות שונות. מציאת רמה מוגברת משמעותית של חומצה הומוגנטית בשתן מעידה על אלקפטונוריה. יש לחשוד במחלה אצל אנשים עם שתן כהה. עם זאת, מכיוון שלחלק מהאנשים הסובלים מאלקפטונוריה אין שתן כהה, מומלץ לשלול את המחלה אצל כל הסובלים מאוסטיאוארתריטיס, במיוחד אצל אלה המפתחים תסמינים מוקדם.

- ניתוחים והדמיה.

ניתן לזהות כמות מוגברת של חומצה הומוגנטית בשתן באמצעות כרומטוגרפיה גז-ספקטרומטריית מסה. ניתן להשתמש במגוון טכניקות הדמיה לקביעת הנוכחות וההיקף של מעורבות במפרק ועמוד השדרה או מעורבות במסתם אבי העורקים או המסתם.

בדיקה גנטית מולקולרית שיכולה לזהות מוטציות בגן HGDזמין על בסיס קליני. עם זאת, בדיקה זו אינה נדרשת כדי לאשר את האבחנה.

אקו לב עשוי להיות מומלץ לאנשים מעל גיל 40 לזהות לב פוטנציאלי סיבוכים כגון הגדלת אבי העורקים, הסתיידות או התפרצות של אבי העורקים או המיטרלי שסתומים. בעזרת אקו לב משתקפים גלי קול מהלב (הד), המאפשר לרופאים ללמוד את תפקוד הלב ותנועתו.

טומוגרפיה ממוחשבת (CT) עשויה להיות מומלצת לאיתור הסתיידות עורקים כליליים.

יַחַס

הטיפול באלקפטונוריה מכוון לתסמינים הספציפיים שיש לכל אדם. חולים עם אלקפטונוריה מקבלים לעתים קרובות תרופות אנטי דלקתיות לטיפול בכאבי פרקים. במקרים חמורים, ניתן להמליץ ​​על תרופות חזקות יותר. טיפול בכאב מותאם למקרה האישי של כל אדם ודורש מעקב והתאמה לטווח ארוך.

חלק מהאנשים הסובלים מאלקפטונוריה יכולים להפיק תועלת מפיזיותרפיה וריפוי בעיסוק כדי לסייע בשמירה על כוח וגמישות בשרירים ובמפרקים. ייעוץ גנטי יכול להועיל לנפגעים ולמשפחותיהם.

חלק עם אלקפטונוריה דורשים ניתוח. כמחצית מהחולים עם אלקפטונוריה יזדקקו להחלפת מפרק ירך, ברך או כתף, לעתים קרובות עד גיל 50-60. לא פעם אנשים דורשים ניתוח בעמוד השדרה, כולל היתוך ו / או הסרה של דיסקים. ייתכן שיהיה צורך גם בניתוח להחלפת המסתם אבי העורקים או המיטרלי. במקרים מסוימים, אבנים בכליות או בערמונית כרוניות וכואבות עשויות לדרוש ניתוח או טיפול מונע.

מגבלות התזונה בדרך כלל אינן יעילות. נדרשת הגבלה קפדנית של צריכת החלבון, שקשה לאנשים לשמור עליה לאורך זמן. בנוסף, הגבלה קפדנית לטווח ארוך של צריכת חלבון עשויה להיות קשורה לסיבוכים.

בילדים מבוגרים ומבוגרים, מינונים גבוהים של ויטמין C שימשו גם לטיפול באלקפטונוריה מכיוון שוויטמין C מעכב הצטברות ותצהיר של חומצה הומוגנטית. עם זאת, שימוש ארוך טווח בוויטמין C נמצא בדרך כלל כלא יעיל, ואין מחקרים קליניים מוגדרים על יעילותו.

יש להימנע מפעילויות המפעילות לחץ פיזי משמעותי על עמוד השדרה והמפרקים, כגון ספורט אינטנסיבי או עבודה גופנית מאומצת.

תַחֲזִית

המחלה אינה משפיעה על תוחלת החיים. עם זאת, יש לו השפעה משמעותית על איכות חייו של המטופל; לדוגמה, מטופלים רבים חוו תסמינים כגון חוסר שינה, כאבים וקוצר נשימה. פונקציות אלה מתחילות בעשור הרביעי לחיים.

סיבוכים

• הסתיידות של סחוס האוזן;
• הסתיידות הדיסקים המותניים;
• דלקת פרקים חמורה;
• קרעים בגידים וברצועות;
• אנקילוזיס;
• עמילואידוזיס;
• Valvulitis אאורטלית או מיטרלית.