תסמונת בלום: מה זה גורם, תסמינים, טיפול, פרוגנוזה

מהי תסמונת בלום?

תסמונת בלום, המכונה גם תסמונת בלום-טורה-מאצ'יקיק אוֹ אריתמה טלנגיאקטטית מולדת, היא genodermatosis נדירה המאופיינת בחוסר יציבות הגנום ונטייה להתפתחות סוגים שונים של סרטן. תסמונת בלום נגרמת על ידי מוטציות בגן BLM, אשר גורם להיווצרות חלבון חריג של ה- DNA helicase. הסימנים הבולטים כוללים כישלון גדילה טרום לידתי, חוסר חיסוני קל, רגישות מוגזמת עם נגעים עוריים דמויי זאבת בפנים, סוכרת מסוג 2 ו היפוגונאדיזם. הסיכון המוגבר לגידולים ממאירים בתסמונת בלום מוביל לירידה בתוחלת החיים ולעלייה בנגעים פתולוגיים בחולים.

סימנים וסימפטומים

הסימן הקליני העקבי ביותר לתסמונת בלום, הנראה בכל שלבי החיים, הוא צמיחה ירודה, המשפיעה על גובה, משקל והיקף ראש. גירעון צמיחה זה מתחיל לפני הלידה והעובר הפגוע בדרך כלל פחות מהרגיל לגיל ההיריון. משקל הלידה הממוצע של בנים חולים הוא 1760 גרם (טווח 900–3189 גרם), ולבנות - 1754 גרם (טווח 700–2892 גרם). עם זאת, הפרופורציות של הגוף תקינות. הגובה הממוצע של חולים ונשים מבוגרים הוא 149 ס"מ (טווח 128-164 ס"מ) ו -138 ס"מ (טווח 115-160 ס"מ), בהתאמה.

למרות שהופעתם של אנשים עם ההפרעה משתנה ועשויה להיות בלתי מובחנת מאנשים בריאים בני אותו הגודל והגודל, לתינוקות ולמבוגרים עם תסמונת בלום יש בדרך כלל ראש ופנים צרים באופן מובהק, אך הם בעלי פרופורציות רגילות גוּף. השומן התת -עורי המדלדל עלול לגרום לבלוט האף ו / או האוזניים. למרות היקף הראש הקטן ביותר, לרוב החולים יש יכולות אינטלקטואליות רגילות.

פרטים נוספים אודות התסמינים כתובים להלן בסעיף "היסטוריה ופיזיקה"..

גורם ל

תסמונת בלום היא הפרעה אוטוזומלית רצסיבית נדירה של חוסר יציבות כרומוזומלית. ההפרעה נובעת ממוטציות בגן BLMממוקם בכתובת 15q26.1. גֵן BLM מקודד Helicase BLM, היוצר קומפלקס עם שני חלבונים אחרים, DNA topoisomerase IIIα ו- RMI. מוטציות גנטיות BLM לגרום לשגיאות במהלך שכפול ה- DNA ולהוביל למספר רב יותר של סידור מחדש והתמוטטות כרומוזומליות. כתוצאה מהדרגה הגבוהה של חוסר יציבות הגנום, אנשים עם תסמונת בלום נמצאים בסיכון מוגבר לפתח גידולים ממאירים.

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

תסמונת בלום נדירה ביותר ברוב האוכלוסיות, עם 281 חולים בלבד במרשם תסמונת בלום החל משנת 2018. הוא תואר לרוב בקרב האוכלוסייה היהודית האשכנזית. הם מהווים 25% מהאנשים שנפגעו ברחבי העולם (כ -1% מהיהודים האשכנזים נושאים את המוטציה BLMAsh). בארצות הברית אמרו כ -170 מקרים. ההפרעה שכיחה יותר בקרב ילדים שהוריהם הם קרובי דם מאשר באוכלוסייה הכללית. יש דומיננטיות קלה של גברים.

פתופיזיולוגיה

גֵן BLM מקודד ל- Helqase RecQ, RECQL3, הידוע גם בשם חלבון תסמונת בלום. מסוקים מפרקים DNA או RNA דו-גדילי ורב גדילי במהלך שכפול ותעתיק. בפרט משפחת RECQ helicase פועלת כשומרת הגנום, ושומרת על יציבות ה- DNA בתגובה ללחץ משוכפל, תעתיק וטלומר. משפחת מסוקים זו שמורה מאוד בכל המינים; ישנם חמישה מסוקים דמויי RECQ (RECQL) ביונקים. מתוך חמשת המסוקים RECQL, שלושה היו קשורים למחלות פרוגרואידיות ו / או מסרטנות בבני אדם. אלה כוללים תסמונת בלום, תסמונת ורנר ותסמונת רוטמונד-תומסון עם מוטציות BLM, WRN ו RECQL4 בהתאמה. למסוקי RECQL מוטציה יש השפעות גנומיות מזיקות עקב חוסר ויסות של התפרקות ה- DNA. בפרט, בקרב חולים עם תסמונת בלום, שיעור חילופי הכרומטידות האחיות עולה פי 10. בנוסף, הדומיננטיות להפסקות כרומוזומליות ולסידור מחדש בתסמונת בלום מדגישה עוד יותר את הפונקציה החשובה של מסוקי RECQL בוויסות הגנום.

היסטופתולוגיה

תסמונת בלום היסטופתולוגיה מחקה לעתים קרובות זאבת אריתמטוס. יש גבול בולט ואקולי עם ניוון של נזילות בסיסית, מחיקת רכסים רשניים וחסימת זקיקים. ניתן להבחין בעיבוי קרום המרתף או שלא. בדרמיס יש חדירה שטחית בינונית של לימפוציטים, בעיקר לימפוציטים מסוג T. הרחבת נימים קיימת גם בדרמיס הפפילרי. אימונו -קרינה ישירה מראה הפקדות IgM לא ספציפיות לאורך קרום המרתף של העור הפגוע.

אבחון

- היסטוריה ופיזיקה.

לאנשים הסובלים מתסמונת בלום יש עיכוב צמיחה טרום לידתי ואחרי לידה, מיקרוצפליה ו תווי פנים אופייניים (צורה מכופפת, היפופלזיה של העצם הזיגומטית, אף בולט ובולט אוזניים). לעתים קרובות קיים קול גבוה והיעדר החותכות לרוחב העליון. הורים לילדים הסובלים מתסמונת בלום פונים לעיתים קרובות לעזרה רפואית בגלל קומתו הקטנה של הילד בעל גודל גוף פרופורציונלי. לפיכך, ילדים אלה מאובחנים לעתים קרובות כגמדים.

תכונות העור כוללות רגישות לאור ופריחה אופיינית דמויית זאבת על עצמות הלחיים. נגעים אריתמטיים הנגרמים על ידי קרינת UV יכולים להתרחש באופן דומה באזורים אחרים החשופים לאור השמש, כגון האמות וגב הידיים. Telangiectasias ו- poikiloderma מופיעים בתחילת השנה הראשונה או השנייה לחיים כתגובה לחשיפה לשמש. מקבצים קטנים של טלנגיאקטזים מופיעים לעתים קרובות בתוך הפריחה והצלקת של העיניים. סימני עור אחרים כוללים סדקים בפה, כתמים חלביים ומוקדים מוגדרים היטב של דיסקרומיה (היפו והיפרפיגמנטציה).

חריגות אחרות כוללות היפוגונאדיזם, פוריות הגבר, גיל המעבר מוקדם אצל נשים, פיגור שכלי ואינו תלוי באינסולין סוכרת עם התחלה מאוחרת. החולים חסרים פגיעה קלה, וכתוצאה מכך ממוצע חוזר דלקת האוזן ודלקות סינופולמונריות בינקות. זאת בשל רמות נמוכות יותר של אימונוגלובולינים פלזמה, כולל IgA, IgM, ולפעמים IgG. בינקות עקב הקאות, שִׁלשׁוּל ורפלוקס גסטרו -וושט יכול להיות חמור התייבשות. שאיפת ריפלוקס עלולה להגביר את התחלואה דלקת ריאות והתפתחות מחלת ריאות כרונית בחולים אלה. אי ספיקה ריאתית האם סיבת המוות השנייה היא האוכלוסייה הזו.

לחולים עם תסמונת בלום יש נטייה גבוהה לגידולים ממאירים שונים. כמעט 50% מהחולים עם תסמונת בלום יאובחנו כסובלים מסרטן בשלב כלשהו בחייהם. התפתחות הגידול מתרחשת בממוצע בגיל מוקדם יותר מאשר באוכלוסייה הכללית. לחולים עשויים להיות מספר רב של סוגי סרטן ראשוניים עצמאיים מסוגים ומיקומים שונים. הגיל החציוני באבחון סרטן הוא 23 שנים, ומוות מתרחש בדרך כלל לפני 30 שנה. לוקמיה (מיאלואיד או לימפואיד) ו לימפומות שאינן חודקין הם סוג הסרטן השכיח ביותר בשני העשורים הראשונים לחיים (גיל ממוצע 20 שנה). לימפומות מופיעות פי 150-300 פעמים יותר מאשר באוכלוסייה בריאה. למרבה הצער, 10% מהחולים יפתחו ניאופלזמה ממאירה שנייה. אלה עשויים לכלול סרטן הריאות, מערכת העיכול (במיוחד סרטן מעי גס), חזה, כבד, עור (קרצינומה של תאי בסיס וקרצינומה של תאי קשקש), אוסטאוסרקומה, רטינובלסטומה וגידולים במוח. סיבוכים של גידולים ממאירים הם סיבת המוות העיקרית.

- מנתח.

אם יש חשד קליני, האבחנה של תסמונת בלום מאושרת על ידי ניתוח ציטוגנטי המראה מספר מוגבר של חילופי כרומטיד אחות או תצורות רביעיות בלימפוציטים, או פיברובלסטים. ניתן לבצע גם ניתוח מוטציה ממוקד. בדיקות גנטיות וטרום לידתיות מומלצות לאוכלוסיות של נשאים בסיכון גבוה.

בדיקות מעבדה כוללות ספירת דם מלאה עם ספירה דיפרנציאלית של לימפוציטים תקינים נמוכים. לחולים אלה יש לעיתים קרובות תאי T משפירי זיכרון גבוהים יותר אך תאי B זיכרון נמוכים יותר. רמות הפלזמה של IgM, IgA ולפעמים IgG מופחתות.

יַחַס

גישה רב תחומית חשובה במיוחד בניהול חולים אלו. בגלל נדירותו של מצב זה ומורכבותו, אין הסכמה לגבי ניהול או טיפול. במהלך תקופת הילודים, יש לשלוט בקפידה על צריכת הנוזלים כדי למנוע התייבשות מסכנת חיים. תוספת צינורית קיבה עשויה להועיל במניעת התייבשות ותת תזונה, אך לא נראה שהיא משפרת את הצמיחה הלינארית. נראה כי ניהול הורמון הגדילה אינו יעיל בהגדלת קצב הצמיחה או הצמיחה של מבוגר. בנוסף, זה יכול להגביר את הסיכון לפתח גידול. משתמשים באנטיביוטיקה מתאימה לטיפול בזיהומים. ניתן להשתמש בטיפול החלפת אימונוגלובולין בחולים עם ליקוי חיסוני משמעותי. לטיפול בסוכרת יש צורך בפיקוח הדוק של אנדוקרינולוג.

על פי מחקר אחד, יש להימנע מהקרנה המטולוגית של גידולים ממאירים בילדים בשל היעדר יתרונות פרוגנוסטיים באבחון מוקדם. עם זאת, הסרה כירורגית מוקדמת של קרצינומה מועילה למבוגרים, לכן מומלץ להיבדק מדי שנה לאירועי סרטן השד, צוואר הרחם והמעי הגס. בשל הסיכון הגבוה לקרע כרומוזומלי, יש למזער את החשיפה לקרינה. לצורך סינון ואבחון סרטן, יש להשתמש בהדמיית תהודה מגנטית ואולטרסאונד במקום טומוגרפיה ממוחשבת ורדיוגרפיה. בשל הסיכון לרעילות מוגברת, סמים כימותרפיים עשויים להזדקק להתאמת המינון. בפרט, 5-fluorouracil הוכח כגורם לרמות גבוהות יותר של פיצול DNA. יש להימנע מטיפול קרינתי. הוכח כי טיפול בקרינת פרוטון הוא אלטרנטיבה בטוחה יותר לטיפול בקרינה.

תַחֲזִית

חולים רבים עם תסמונת בלום שורדים עד לבגרות. גיל המוות הממוצע הוא 26 שנים, לרוב כתוצאה מסיבוכים של גידול ממאיר. סיבת המוות השנייה בשכיחותה היא כרונית מחלות ריאה.

סיבוכים

מטופלים מפתחים לעתים קרובות דיכאון ומחלות עצם חמורות אפילו עם מינונים מופחתים של כימותרפיה והקרנות. כתוצאה מכך, קשה מאוד לטפל בנאופלזמות ממאירות; למרות שטיפול בקרינת פרוטונים זכה להצלחה מסוימת. עם זאת, אפילו חולים במחלת הסרטן מתים לעיתים קרובות מסיבוכים הנגרמים כתוצאה מדלקת ריאות, מחלות ריאה כרוניות, מחלת כבד אוֹ אֶלַח הַדָם.