לימפוהיסטיוציטוזיס המופגוציטית: מה זה, תסמינים, טיפול, פרוגנוזה

מהי לימפוהיסטיוציטוזיס המופגוציטית?

לימפוהיסטיוציטוזיס המופגוציטית (HLH) הוא מצב נדיר, מסכן חיים הנגרם כתוצאה מתגובה חיסונית לא תקינה של פעילות חיסונית. המערכת החיסונית היא מערכת ההגנה הטבעית של הגוף מפני אורגניזמים או חומרים זרים או פולשים. מערכת החיסון היא רשת מורכבת של תאים, רקמות, איברים וחלבונים הפועלים יחד לשמירה על בריאות הגוף. ב- HLH, המערכת החיסונית מגיבה לגירוי או טריגר, לעיתים קרובות זיהום, אך התגובה אינה יעילה וחריגה. תגובה לא יעילה וחריגה זו גורמת לסימנים ותסמינים רבים שאם לא מטפלים בהם עלולים להפוך לסכנת חיים. לחלק מהחולים יש נטייה גנטית להתפתחות לימפוהיסטוציטוזיס המופגוציטית. זה נקרא הצורה העיקרית או המשפחתית. אצל אחרים, המחלה מתרחשת באופן ספורדי, בדרך כלל עם מצב או הפרעה נטייה. זה נקרא הצורה המשנית. צורות משניות נפוצות יותר מצורות משפחתיות. לימפוהיסטיוציטוזיס המופגוציטית משפיעה לרוב על תינוקות מגיל לידה ועד גיל 18 חודשים, אך יכולה להשפיע על אנשים בכל גיל. אבחון מוקדם וטיפול מהיר הם חיוניים.

לימפוהיסטיוציטוזיס המופגוציטית (HLH) הוא מצב שיש לו סיבות שונות. ישנם מספר שמות המשמשים לתיאור מצב זה. לימפוהיסטיוציטוזיס הממופגוציטית משפחתית (HLH משפחתית) מתייחס לצורות גנטיות הנגרמות על ידי גרסה גנטית לא תקינה. החל מאפריל 2018, מספר הפרעות גנטיות זוהו כגורמים. תסמונת הפעלת מקרופאג (CAM) היא מונח המשמש לתיאור לימפוהיסטיוציטוזיס המופגוציטי המתרחש אצל אנשים הסובלים ממחלה אוטואימונית או אוטואינמינטית. זהו סוג של HLH משני. המחלות הקשורות לרוב ל- CAM הן מערכתיות לנוער דַלֶקֶת פּרָקִים, מחלת סטיל המבוגר ו זאבת מערכתית.

סימנים וסימפטומים

הופעתה וחומרתה של לימפוהיסטיוציטוזיס המופגוציטית יכולה להשתנות מאוד מאדם לאדם. הסימפטומים הספציפיים המתפתחים יכולים גם הם להשתנות במידה רבה, אם כי המחלה גורמת לעיתים קרובות לפגיעה במספר איברים. בדרך כלל, חולים מפתחים חום, פריחה, הגדלת כבד (הפטומגליה) ועולה טְחוֹל (splenomegaly). חום יכול להיות ממושך ומתמשך, לרוב ללא תגובה לאנטיביוטיקה. לפעמים בלוטות הלימפה גם גדלות (לימפדנופתיה). בלוטות הלימפה הן חלק ממערכת הלימפה, כלי הדם, צינורות וצמתים, אשר מסננים ומפיצים תאים מסוימים העשירים בחלבון (לימפה) ותאי דם גוּף. בלוטות הלימפה הן מבנים קטנים הממוקמים באשכולות בכל הגוף המסייעים לסנן או להסיר חומרים מזיקים מהגוף.

סימנים ותסמינים ראשוניים אלה מתוארים כלא ספציפיים. המשמעות היא שסימנים ותסמינים אלה משותפים למחלות או מצבים רבים אחרים, מה שעלול להקשות על אבחון נכון.

לחולים עשויות להיות גם רמות נמוכות של כדוריות דם אדומות במחזור (אֲנֶמִיָה) ורמה נמוכה של טסיות במחזור (טרומבוציטופניה). תאי דם אדומים נושאים חמצן לגוף, וטסיות דם מאפשרות לגוף ליצור קרישי דם (קרישי דם) המפסיקים דימום. חולים עם אנמיה עלולים לחוות עייפות, צורך מוגבר בשינה, חולשה, סחרחורת, עצבנות, כאבי ראש, עור חיוור, קוצר נשימה (קוצר נשימה) ובעיות לב. חולים עם טרומבוציטופניה רגישים יותר לחבורות לאחר טראומה מינימלית ולדימום ספונטני מהריריות, במיוחד מהחניכיים והאף.

חלק מהאנשים עלולים לפתח תסמינים נוירולוגיים, כולל אֶפִּילֶפּסִיָה, שינויים במצב הנפשי ובעצבנות, שיתוק של עצבי גולגולת מסוימים ובעיות בתיאום תנועות מרצון (אטקסיה). החולים נמצאים בסיכון לפתח תסמונת אנצפלופתיה הפיכה אחורית, הגורמת לכאבי ראש מהירים, לשינוי ההכרה, להתקפים ולקות ראייה. בעיות נוירולוגיות מתרחשות לרוב עם לימפוהיסטיוציטוזיס הממופגוציטי משפחתי.

תסמינים נוספים עשויים להתרחש בהתאם למערכת האיברים הספציפית של האדם. תסמינים אלה עשויים לכלול בעיות נשימה משמעותיות (תפקוד לקוי של הריאות), שפל חמור לחץ דם (תת לחץ דם), דלקת בכבד (הפטיטיס), תפקוד לקוי של הכליות, הצהבה של העור והחלבונים עין (צַהֶבֶת), בַּצֶקֶת עקב הצטברות נוזלים, נפיחות עקב הצטברות נוזלים (מיימת בטן) ובעיות עור שונות, כולל אדמומיות נרחבת של העור עקב דלקת (אריתרודמה), פריחות, כתמי דם (purpura) וכתמים זעירים על העור (פטצ'יה).

סיבות וגורמי סיכון

לימפוהיסטיוציטוזיס המופגוציטית מחולקת לצורות ראשוניות ומשניות (נרכשות). המצב נובע מתגובה לא יעילה וחריגה של מערכת החיסון לגירוי או טריגר. המנגנונים העומדים מאחורי התפתחות סימנים ותסמינים מורכבים. יש ייצור יתר ופעילות יתר של המערכת החיסונית הנקראת היסטוציטים ותאי T. אלה סוגים של תאי דם לבנים שהם התא העיקרי של המערכת החיסונית ועוזרים לגוף להילחם בזיהום.

היסטיוציטים (נקראים גם מקרופאגים) הם תאים פגוציטים גדולים שלרוב ממלאים תפקיד בתגובה לזיהום ופציעה. תא פגוצי הוא כל תא נבלות אשר בולע והורס מיקרואורגניזמים פולשים או פסולת סלולרית. מקרופאגים מפרישים גם ציטוקינים, חלבונים הממריצים או מדכאים תאים אחרים של המערכת החיסונית ומקדמים דלקת בתגובה למחלות. ייצור יתר של ציטוקינים יוביל בסופו של דבר לפגיעה חמורה ברקמות. מקרופאגים יכולים גם לבלוע ולהרוס רקמות בריאות בטעות, כולל תאי דם בריאים, הנקראים hemophagocytosis. לימפוציטים ציטוטוקסיים, הכוללים תאי T ותאים קטלניים טבעיים, אינם מתפקדים כראוי. תאים אלה מסלקים תאים אחרים שנפגעים, לחוצים או נגועים. ב- HLH לימפוציטים ציטוטוקסיים אינם יכולים להרוג מקרופאגים מופעלים, מה שמאפשר להם מצטברים באופן חריג באיברים וברקמות הגוף, מה שמפעיל עוד יותר את זה לא יעיל תגובה חיסונית. הפרעות אלו של המערכת החיסונית גורמות לדלקת מוגזמת ולהרס הרקמות המאפיינות מצב זה.

- לימפוהיסטיוציטוזיס המופגוציטית ראשונית.

הצורה העיקרית של HLH קשורה לגרסאות חריגות בגנים מסוימים. הגנים מספקים הוראות לייצור חלבונים שהם קריטיים לתפקודים גופניים רבים. כאשר מתרחשת מוטציה גנטית, מוצר החלבון עשוי להיות לא תקין, לא יעיל, נעדר או מיוצר יתר. בהתאם לתפקודיו של חלבון מסוים, הוא יכול להשפיע על מערכות איברים רבות בגוף.

זוהו לפחות ארבעה גנים שונים המובילים לנטייה גנטית להתפתחות HLH. נטייה גנטית פירושה שלאדם יש את הגן או הגנים להפרעה מסוימת, אך ההפרעה לא תתפתח אלא אם גורמים אחרים יסייעו בהפעלת ההפרעה. היו ארבעה גנים שזוהו - אלה הם PRF1 (לימפוציטוזיס המופגוציטי משפחתי סוג 2), UNC13D (לימפוציטוזיס המופגוציטי משפחתי מסוג 3), STX11 (לימפוציטוזיס המופגוציטית משפחתית סוג 4 ו STXBP2 (לימפוציטוזיס המופגוציטי משפחתי סוג 1).

גנים אלה מייצרים חלבונים הממלאים תפקיד חשוב במערכת החיסון. הם ממלאים תפקיד בכיבוי או בהריגת תאי חיסון מופעלים כאשר אין בהם עוד צורך. בשל וריאציות (מוטציות) בגנים אלה, הגנים אינם מייצרים מספיק או מייצרים גרסאות לא יעילות של חלבונים אלה. כתוצאה מכך, תאי החיסון המופעלים, אשר בדרך כלל חייבים להיות מושבתים או נהרסים, נמשכים וממשיכים לתפקד, ובסופו של דבר פוגעים בתאים וברקמות בריאים.

מחלות גנטיות מוגדרות על ידי שילוב של גנים לתכונה ספציפית הנמצאים בכרומוזומים המתקבלים מהאב ומהאם. הפרעות תורשתיות בדפוס רצסיבי מתרחשות כאשר אדם יורש את אותו הגן הווריאנטי לאותה תכונה מכל הורה. אם אדם יקבל גן אחד נורמלי וגן אחד למחלה, הם יהיו נשאים של המחלה, אך בדרך כלל אסימפטומטיים. הסיכון לשני הורים נשאים להעביר את הגן הפגום ולכן ללדת ילד חולה הוא 25% בכל הריון. הסיכון ללדת ילד שיהיה נשאי, כמו ההורים, הוא 50% בכל הריון. ההסתברות שילד יקבל גנים תקינים משני ההורים ויהיה תקין גנטית לתכונה זו היא 25%. הסיכון זהה לגברים ולנשים.

לאנשים מסוימים עשויות להיות גרסאות שונות המשפיעות על כל עותק של אחד מגני המחלה (הטרוזיגוטים מורכבים), בעוד שלאנשים אחרים עשויה להיות ירושה דיגנית. תורשה דיגנית פירושה שיש להם וריאציה לא תקינה בשני גנים שונים הידועים כקשורים ללימפוהיסטוציטוזיס המופגוציטית.

בחלק מהחולים, לימפוהיסטיוציטוזיס המופגוציטית היא חלק מהפרעה גנטית רחבה יותר. הפרעות אלה כוללות תסמונת גריזלי מסוג 2, תסמונת צ'דיאק-היגאשי, תסמונת לימפופרוליפרטיבית מקושרת X, מחסור בתאי T מסוג interleukin-2 המושרה, חוסר CD27, תסמונת גרמנית-פודלאק, אי סבילות לחלבון ליזינורי וגרנולומטית כרונית מַחֲלָה. בחלק מהחולים, לימפוהיסטיוציטוזיס המופגוציטית עשויה להיות הבעיה הקלינית היחידה.

- לימפוהיסטיוציטוזיס המופגוציטית משנית.

אצל אנשים עם HLH משני (או נרכש), המחלה מתפתחת עקב תגובה פתולוגית מוגברת של המערכת החיסונית, המתרחשת מסיבות לא ידועות. אין היסטוריה משפחתית של הפרעה זו ולא ניתן לזהות גורמים גנטיים ידועים. מצבים שיכולים להוביל ללימפוהיסטיוציטוזיס המפגוציטית משנית כוללים זיהומים ויראליים, במיוחד וירוס אפשטיין ברזיהומים אחרים, כולל זיהומים חיידקיים, ויראליים ופטרייתיים, מערכת חיסונית מוחלשת או מדוכאת, מחלות אוטואימוניות, מחלות אוטואינלקטיביות, מחלות ראומטולוגיות כגון דלקת פרקים אידיופטית לנוער, הפרעות מטבוליות. וסרטן כמו לימפומה שאינה הודג'קין.

הדרך המדויקת שבה מצבים גורמים אלה גורמים לסימנים ותסמינים, ובפרט כיצד הם לגרום לתגובה חיסונית לא יעילה וחריגה בלימפוהיסטוציטוזיס המופגוציטית, לא לגמרי מְחוֹשָׁב.

אוכלוסיות מושפעות

לימפוהיסטיוציטוזיס המופגוציטית משפיעה לרוב על תינוקות או ילדים קטנים, אך יכולה להשפיע על אנשים בכל גיל. המחלה פוגעת בנים ובנות באופן שווה. גברים מבוגרים נוטים מעט יותר מאשר נשים. התדירות והשכיחות המדויקת אינם ידועים. הפרעות נדירות מאובחנות לעתים קרובות באופן שגוי או מאובחנות בצורה לא נכונה, מה שמקשה על קביעת התדירות האמיתית באוכלוסייה הכללית. כ -25% מהאנשים הסובלים ממצב זה הם משפחתיים.

הפרעות סימפטומטיות

הסימפטומים של המחלות הבאות עשויים להיות דומים לאלה של לימפוהיסטיוציטוזיס המופגוציטית, וחשוב מאוד להבחין ממנה הפרעות אלו.

ישנם מצבים רבים ושונים שיכולים להיות סימנים ותסמינים הדומים לאלה הנראים בלימפוהיסטיוציטוזיס המופגוציטית. אלו כוללים

• תסמונת די ג'ורג'י (די ג'ורג'י);
• מחלת קוואסאקי;
• שַׁחֶפֶת;
• לישמניאזיס;
• תסמונת תפקוד לקוי של איברים מרובים;
• דַלֶקֶת הַמוֹחַ;
• תגובת תרופות עם אאוזינופיליה ותסמינים סיסטמיים (תסמונת DRESS);
• תסמונת לימפופרוליפרטיבית אוטואימונית;
• טרומבוציטופניה טרומבוטית;
• תסמונת המוליטית - אורמית.

מחלת כבד וחלק מהזיהומים עשויים להיות דומים גם לימפוהיסטוציטוזיס המופגוציטית.

אבחון

האבחנה מבוססת על זיהוי סימפטומים אופייניים, היסטוריה מפורטת של המטופל, הערכה קלינית יסודית ובדיקות מיוחדות שונות. פורסמו הנחיות המפרטות את הקריטריונים הנדרשים לאבחון HLH. אם קיימים חמישה מתוך שמונה התסמינים הבאים, ניתן לבצע אבחון קליני.

שמונה תסמינים אלה כוללים:

• חום;
• הגדלת הטחול (splenomegaly);
• רמות נמוכות של כדוריות דם אדומות, תאי דם לבנים או טסיות (ציטופניה);
• רמות גבוהות באופן חריג של שומן הנקרא טריגליצריד בדם (היפרטריגליצרידמיה) או רמות נמוכות של חלבון מסוים לקרישת דם (היפופיברינוגנמיה);
• הרס תאי הדם על ידי מקרופאגים (המופגוציטוזיס) במח העצם;
• פעילות נמוכה או חסרה של תאים הורגים טבעיים;
• רמות דם גבוהות באופן חריג של חלבון הנקשר לברזל (פריטינמיה)
• רמות גבוהות של קולטן הבין-לוקין -2 המסיס (sCD25), חלבון מיוחד המצטבר בדם כאשר המערכת החיסונית מעוררת.

מכיוון שהתסמינים של לימפוהיסטוציטוזיס המופגוציטית אינם ספציפיים, לעתים קרובות החולים עלולים לשרוד מחלות ארוכות טווח ולהתאשפז לפני האבחון.

- מנתח.

הרופאים עשויים להזמין בדיקות דם כדי לקבוע את מספר תאי הדם הכולל, אשר מודדים את רמות תאי הדם האדומים, תאי הדם הלבנים וטסיות הדם. בדיקות דם יכולות גם לגלות רמות פריטין גבוהות באופן חריג או רמות טריגליצרידים גבוהות. הרופאים יכולים גם להשתמש בבדיקות דם כדי לחפש סימנים לזיהום בדם ולעשות בדיקות כדי לקבוע עד כמה קרישי הדם (מחקרי קרישה). הרופאים עשויים גם להזמין בדיקות שיכולות להעריך את בריאות הכבד ואת תפקודו.

לפעמים ביופסיה של מח עצם (הסרה כירורגית ובדיקה מיקרוסקופית של דגימת רקמה) וכן בדוק את זה לאיתור סימנים של המופגוציטוזיס, סימנים של זיהום או אורגניזמים זיהומיים, או גודש מקרופאגים.

בדיקות גנטיות מולקולריות יכולות לאשר את האבחנה של לימפוהיסטיוציטוזיס המופגוציטית אצל חלק מהחולים. בדיקות גנטיות מולקולריות יכולות לזהות מוטציות באחד מארבעת הגנים הספציפיים הידועים להם לגרום לצורות משפחתיות של הפרעה זו, אך זמין רק כשירות אבחון מומחה מעבדות.

טיפולים סטנדרטיים

הטיפול בלימפוהיסטוציטוזיס המופגוציטי נועד לחסל סימפטומים ספציפיים המתבטאים בכל אדם. הטיפול עשוי לדרוש מאמצים מתואמים של צוות מומחים. רופאי ילדים, מומחים לאבחון וטיפול במחלות דם (המטולוגים), מומחים באבחון וטיפול בסרטן (אונקולוגים), מומחים באבחון וטיפול במחלות מערכת החיסון (אימונולוגים), גנטיקאים (לצורות משפחתיות), עובדים סוציאליים ואנשי בריאות אחרים עשויים להזדקק לתכנון שיטתי ומשולב יַחַס. תמיכה פסיכו -חברתית חשובה גם לכל המשפחה. ייעוץ גנטי יכול להועיל לנפגעים ולמשפחותיהם.

הליכים טיפוליים והתערבויות ספציפיים יכולים להשתנות בהתאם לגורמים רבים, כגון הסיבה הבסיסית; נוכחות או היעדר סימפטומים מסוימים; החומרה הכוללת של הסימפטומים וההפרעה; גיל ובריאות כללית של אדם; ו / או אלמנטים אחרים. יש לקבל החלטות בנוגע לשימוש במשטרי תרופות ספציפיים ו / או טיפולים אחרים רופאים וחברים בצוות הרפואי לאחר התייעצות קפדנית עם המטופל, בהתבסס על הפרטים שלו מקרה; דיון מעמיק על היתרונות והסיכונים האפשריים, כולל תופעות לוואי וארוכות טווח; העדפות המטופל; וגורמים רלוונטיים אחרים.

קורבנות, שמצבם הבריאותי הכללי מספיק חזק, יכולים לעבור טיפול במחלה הבסיסית, למשל תרופות לטיפול בזיהום בסיסי או טיפול מתאים למחלות אוטואימוניות, או מחלת הסרטן. טיפול במצב הבסיסי יכול להסיר את הטריגר שהוביל לתגובה לא תקינה של המערכת החיסונית.

קורבנות שמצבן הבריאותי מתדרדר זקוקים לטיפול מיידי ספציפי ל- HLH. בשנת 1994 פרסמה האגודה להיסטיוציטים הנחיות לטיפול במצב זה (HLA-94). כמו כן פורסמו מחקרים משנת 2004 (HLA-2004) שהיו שונים במקצת.

שיטות טיפול אלה כוללות כימותרפיה ותרופות המדכאות את המערכת החיסונית (דיכוי חיסוני). הם מכוונים והורסים תאים פעילים מדי של המערכת החיסונית, ומפחיתים את הדלקת המסכנת חיים האופיינית ללימפוהיסטיוציטוזיס המופגוציטית.

לאחר טיפול ראשוני, הנמשך כ -8 שבועות, המטופלים נכבים בהדרגה מתרופות אחרות. אם הקורבנות הגיבו בצורה לא טובה לטיפול זה, ייתכן שתמליץ על השתלת תאי גזע אלוגניים. טיפול זה מומלץ גם לאנשים עם מוטציות בגנים HLH ידועים, עצבים מרכזיים מערכת וסרטן הדם (גידול ממאיר המטולוגי) שאינו מגיב יַחַס.

השתלת תאי גזע אלוגניים היא הליך שבו תאי גזע מאדם מושפע מוחלפים בתאי גזע מתורם בריא מתאים. תאי גזע הם תאים מיוחדים במח העצם המייצרים תאי דם מסוגים שונים (למשל, תאי דם אדומים, תאי דם לבנים, טסיות דם).

החולים מקבלים מינונים גבוהים של כימותרפיה או הקרנות להשמדת תאי גזע. לאחר מכן מוחלפים תאי הגזע בתאי תורם. השתלת תאי גזע אלוגניים היא הליך בסיכון גבוה עם תופעות לוואי אפשריות.

חלק מהאנשים עשויים להזדקק לעירוי דם מכיוון שיש להם רמות נמוכות של כדוריות דם אדומות במחזור הדם או טסיות דם. כמה רופאים עשויים להמליץ ​​על אנטיביוטיקה למניעת זיהום (טיפול מונע).

בשנת 2018 אושר Hamifant (emapalumab) לטיפול בחולים ילדים ומבוגרים עם HLH ראשוני, ב- הסובלים ממחלה עקשנית, חוזרת או מתקדמת או שאינם יכולים לסבול מסורת טיפול HLH.

תַחֲזִית

שיעור התמותה הכולל הוא 50%. הגורמים הפרוגנוסטיים השליליים כללו HLH הקשור ל neoplasms ממאירים, עם מחצית מהחולים מתו לאחר 1.4 חודשים, לעומת 22.8 חודשים לחולים עם HLH שאינם קשורים גידול סרטני.

בחלקם, HLH משני יכול להיות מוגבל בעצמו, מכיוון שחולים יכולים לחלוטין להחלים לאחר קבלת טיפול תומך בלבד (למשל תוך ורידי בלבד אימונוגלובולין). עם זאת, הפוגה ארוכת טווח ללא שימוש בטיפול ציטוטוקסי ודיכוי חיסוני אינה סבירה ברוב המבוגרים עם HLH ובחולים עם מערכת עצבים מרכזית (ראש ו / או עמוד שדרה) מוֹחַ).