Fanconi-bloedarmoede: wat is het, oorzaken, symptomen, behandeling?

Wat is Fanconi-bloedarmoede?

Fanconi-bloedarmoede (afgekort AF) Is een zeldzame genetische ziekte in de categorie van erfelijke beenmergfalensyndromen. De helft van de patiënten wordt gediagnosticeerd voor de leeftijd van 10 jaar en ongeveer 10% van de ziekte wordt al op volwassen leeftijd gediagnosticeerd.

Getroffen patiënten lijden aan geboorteafwijkingen zoals een kleine gestalte, abnormale duimen en/of radiale botten, huidpigmentatie, klein hoofd, kleine ogen, abnormale structuren van de nieren en afwijkingen van het hart en skelet.

De aandoening wordt vaak geassocieerd met een progressieve deficiëntie van alle beenmergproductie van bloedcellen - erytrocyten, leukocyten en bloedplaatjes. Getroffen mensen hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van een kanker van de hematopoëtische cellen in het beenmerg, genaamd acute myeloïde leukemie (AML), of tumoren van het hoofd, de nek, de huid, het maagdarmkanaal of de genitale manieren.

Fanconi-anemie komt in gelijke mate voor bij mannen en vrouwen, en in alle etnische groepen. Het wordt meestal overgeërfd als een autosomaal recessieve genetische aandoening, maar X-gebonden overerving is ook gemeld.

Er zijn verschillende subtypes van AF, die het resultaat zijn van de overerving van twee genmutaties in elk van ten minste 18 verschillende genen. De meeste subtypes hebben karakteristieke symptomen en tekenen. Fanconi-anemie is niet hetzelfde als Fanconi-syndroom, een zeldzame nieraandoening.

Tekenen en symptomen

De symptomen van Fanconi-bloedarmoede variëren van persoon tot persoon. De geïdentificeerde symptomen omvatten een verscheidenheid aan fysieke afwijkingen, beenmergfalen en een verhoogd risico op kwaadaardige neoplasmata. Lichamelijke afwijkingen manifesteren zich meestal in de vroege kinderjaren, maar zelden worden diagnoses gesteld op volwassen leeftijd. Problemen met de bloedproductie ontstaan ​​vaak tussen 6-8 jaar.

In de meeste gevallen komt het aangetaste beenmerg voor bij de meerderheid van de patiënten, hoewel de progressie en de aanvangsleeftijd verschillen. Patiënten die op volwassen leeftijd leven, kunnen hoofd-halskanker, gynaecologische en/of gastro-intestinale kankers ontwikkelen op veel jongere leeftijd dan de algemene bevolking, ongeacht of zij al dan niet eerder bloedproblemen hadden.

- Lichamelijke afwijkingen.

Ten minste 60% van de mensen met AF wordt geboren met ten minste één lichamelijke afwijking. De anomalie kan een van de volgende omvatten:

• korte gestalte;
• duim- en handafwijkingen: extra vingers, misvorming of afwezigheid van duimen, of een onvolledige of ontbrekende van de botten in de onderarm;
• afwijkingen van het skelet van de heupen, ruggengraat of ribben;
• structurele nierproblemen;
• pigmentatie van de huid;
• klein hoofd;
• kleine, gekruiste of wijd uitstaande ogen;
• laag geboorte gewicht;
• gastro-intestinale problemen;
• kleine voortplantingsorganen bij mannen;
• defecten in de weefsels die de kamers van het hart scheiden.

Mensen met bloedarmoede kan ervaren:

• vermoeidheid;
• verhoogde behoefte aan slaap;
• zwakheid;
• duizeligheid;
• prikkelbaarheid;
• hoofdpijn;
• bleke huidskleur;
• moeizame ademhaling;
• cardiale symptomen.

Er kunnen overmatige kneuzingen zijn na minimaal trauma en spontane bloedingen van de slijmvliezen, vooral het tandvlees en de neus.

- Insufficiëntie van het beenmerg.

Beenmerg is een sponsachtige substantie die wordt aangetroffen in het midden van de lange botten van het lichaam. Het beenmerg produceert gespecialiseerde cellen (hematopoëtische stamcellen) die groeien in ontwikkelen zich uiteindelijk tot erytrocyten (rode bloedcellen), leukocyten (witte bloedcellen) en bloedplaatjes. Cellen komen de bloedbaan binnen om door het lichaam te reizen om hun specifieke functies uit te voeren. Rode bloedcellen vervoeren zuurstof naar het lichaam, witte bloedcellen helpen infecties te bestrijden en bloedplaatjes zorgen ervoor dat het lichaam stolsels vormt, waardoor het bloeden stopt.

Progressief beenmergfalen treedt meestal op de leeftijd van 10 jaar op en gaat meestal gepaard met een laag aantal bloedplaatjes of een laag aantal witte bloedcellen. Op de leeftijd van 40-50 jaar is de geschatte incidentie van beenmergfalen als eerste ernstige gebeurtenis meer dan 50%.

De getroffenen ontwikkelen lage niveaus van alle cellulaire elementen in het beenmerg - rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes, wat kan leiden tot het volgende:

• een laag aantal circulerende rode bloedcellen - Bloedarmoede;
• laag aantal leukocyten - leukopenie;
• een laag gehalte aan neutrofielen (een type witte bloedcel) - neutropenie;
• laag aantal bloedplaatjes - trombocytopenie;

- Verhoogd risico op het ontwikkelen van kwaadaardige neoplasmata.

Mensen met AF hebben een hoger risico op het ontwikkelen van bepaalde vormen van kanker, waaronder acute myeloïde leukemie en specifieke solide tumoren, dan de algemene bevolking.

Getroffen mensen kunnen een extreem hoog risico hebben op het ontwikkelen van kankers die het hoofd-halsgebied, het maagdarmkanaal, de slokdarm of gynaecologische gebieden aantasten. De meeste hiervan zijn een specifieke vorm van kanker die bekend staat als plaveiselcelcarcinoom. AF-patiënten bij wie beenmergfalen wordt behandeld met mannelijke hormonen ("androgenen") lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van leverkanker.

In ongeveer 30 procent van de kankergerelateerde gevallen gaat de ontwikkeling van een kwaadaardige tumor vooraf aan de diagnose AF.

Oorzaken van Fanconi-bloedarmoede

Chromosomen in de cellen van personen met Fanconi-anemie zijn niet in staat om schade te herstellen deoxyribonucleïnezuur (DNA) en worden dus gemakkelijk vernietigd en herschikt (chromosoominstabiliteit). DNA is de drager van de genetische code en DNA-schade komt dagelijks voor. Voor de meeste mensen wordt DNA-schade gerepareerd. Bij mensen met AF komen fracturen en herschikkingen echter vaker voor, en hun lichaam is traag of niet in staat om schade te herstellen.

Mutaties in ten minste 18 genen kunnen AF veroorzaken. De eiwitten die door deze genen worden gecodeerd, werken samen in een gemeenschappelijk pad dat door FAdie van kracht wordt wanneer DNA-schade optreedt. De FA-route leidt specifieke eiwitten naar de plaats van verwonding, zodat DNA zichzelf kan herstellen en kan blijven repliceren. Acht eiwitten vormen een complex dat bekend staat als FA kerncomplex, die twee genen activeert om eiwitten te vormen, genaamd FANCD2 en FANCI. Activering van deze twee eiwitten brengt DNA-reparatie-eiwitten naar het gebied van DNA-schade.

80-90% van de gevallen van de ziekte wordt veroorzaakt door mutaties in een van de drie genen, FANCA, FANCC en FANC. Deze genen geven instructies voor het verkrijgen van de componenten van het FA-kerncomplex. Mutaties in een van de vele genen die zijn geassocieerd met het belangrijkste FA-complex, zullen het complex disfunctioneel maken en de hele FA-route verstoren. Verstoring van deze route leidt tot een opeenhoping van DNA-schade die kan leiden tot abnormale celdood of abnormale groei. Celdood leidt tot een afname van het aantal bloedcellen en lichamelijke aandoeningen die verband houden met de bloedarmoede van Fanconi. Ongecontroleerde celgroei kan leiden tot de ontwikkeling van acute myeloïde leukemie of andere vormen van kanker.

De meeste gevallen van AF worden autosomaal recessief overgeërfd. Recessieve genetische aandoeningen treden op wanneer een persoon twee exemplaren van een abnormaal gen voor dezelfde eigenschap erft, één van elke ouder. Als een persoon één normaal gen en één gen voor de ziekte erft, zal de persoon de ziekte dragen, maar meestal geen symptomen vertonen. Het risico voor twee dragerouders die allebei het veranderde gen doorgeven en de baby besmetten, is 25% bij elke zwangerschap. Het risico op het verwekken van een kind dat drager is als ouder is 50% bij elke zwangerschap. De kans dat een kind van beide ouders normale genen krijgt, is 25%. Het risico is hetzelfde voor mannen en vrouwen.

Ouders die naaste verwanten zijn (broer en zus) hebben meer kans dan niet-verwante ouders die hetzelfde afwijkende gen hebben, waardoor het risico op kinderen met een recessieve genetische wanorde.

Mutaties in de volgende genen veroorzaken ook AF en worden autosomaal recessief overgeërfd: BRCA2, BRIP1, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, ERCC4, FANCL, FANCM, PALB2, RAD51C, SLX4 en UBE2T.

Gen FANC gelokaliseerd op het X-chromosoom en veroorzaakt minder dan 1% van alle AF-gevallen. Dit gen wordt overgeërfd als een X-gebonden recessieve eigenschap.

X-gebonden genetische aandoeningen zijn aandoeningen die worden veroorzaakt door een abnormaal gen op het X-chromosoom en komen voornamelijk voor bij mannen. Vrouwen met een veranderd gen op een van hun X-chromosomen zijn drager van de aandoening. Dragervrouwen vertonen meestal geen symptomen omdat vrouwen twee X-chromosomen hebben en slechts één het veranderde gen draagt. Mannen hebben één X-chromosoom, dat van hun moeder is geërfd, en als een man een X-chromosoom erft dat het gewijzigde gen bevat, zal hij de ziekte ontwikkelen. Vrouwen met een X-gerelateerde stoornis hebben 25% kans op een gelijkaardige draagdochter bij elke zwangerschap, 25% kans op een niet-dragende dochter, 25% kans op het krijgen van een zoon met de ziekte en 25% kans op een onaangetaste zoon. Als een man met een X-gebonden aandoening zich kan voortplanten, zal hij het gewijzigde gen doorgeven aan al zijn dochters die drager zullen zijn. Een man kan zijn X-gebonden gen niet doorgeven aan zijn zonen, omdat mannen altijd hun Y-chromosoom in plaats van hun X-chromosoom doorgeven aan mannelijke nakomelingen.

Genmutaties RAD51 autosomaal dominante AF veroorzaken. Dominante genetische aandoeningen treden op wanneer slechts één kopie van een abnormaal gen nodig is om een ​​specifieke aandoening te veroorzaken. Het abnormale gen kan van beide ouders worden geërfd, of het kan het gevolg zijn van een nieuwe mutatie (genverandering) in de getroffen persoon. Het risico om het abnormale gen van de aangedane ouder op het nageslacht door te geven, is 50% voor elke zwangerschap. Het risico is hetzelfde voor mannen en vrouwen. Tot op heden zijn alle patiënten met AF als gevolg van genmutatie RAD51 spontaan hebben (de novo) een genetische mutatie die optreedt in het ei of het sperma. In dergelijke situaties wordt de aandoening niet geërfd van de ouders.

Getroffen populaties

De geschatte incidentie van Fanconi-anemie is ongeveer 1 op 136.000 geboorten. De ziekte komt vaker voor bij Asjkenazische joden, Roma in Spanje en zwarte Zuid-Afrikanen.

Diagnostiek

De diagnose AF is gebaseerd op zorgvuldige klinische evaluatie, gedetailleerde patiëntgeschiedenis, identificatie van karakteristieke kenmerken en verschillende gespecialiseerde tests.

De definitieve test voor AF is momenteel de chromosoombreuktest: sommige bloedcellen van de patiënt worden in een reageerbuis behandeld met een chemische stof die DNA aan elkaar hecht. Normale cellen zijn in staat om de meeste schade te herstellen en worden niet ernstig aangetast, terwijl cellen bij ziekte een duidelijke chromosoomvernietiging vertonen. Voor deze test worden vaak twee chemicaliën gebruikt: DEB (diepoxybutaan) en MMC (mitomycine C). Deze tests kunnen prenataal worden uitgevoerd op cellen uit de chorionvlokken of uit het vruchtwater.

Bloedonderzoek kan worden uitgevoerd om de niveaus van rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes te bepalen. Röntgenonderzoek kan de aanwezigheid en omvang van skeletmisvormingen en interne structurele afwijkingen aan het licht brengen.

Veel gevallen van Fanconi's bloedarmoede worden helemaal niet of niet tijdig gediagnosticeerd. AF moet worden vermoed en gecontroleerd op de aanwezigheid van een kind dat geboren is met de eerder beschreven duim- en handafwijkingen. Iedereen die op welke leeftijd dan ook aplastische anemie ontwikkelt, moet een AF-test ondergaan, ook als er geen andere afwijkingen zijn. Elke patiënt die op jonge leeftijd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-hals-, gastro-intestinale darmstelsel of gynaecologisch systeem met of zonder het gebruik van tabak of alcohol, moeten worden onderzocht op: AF. Veel AF-patiënten vertonen geen andere afwijkingen. Een AF-test moet worden uitgevoerd voordat stamceltransplantatie wordt overwogen voor aplastische anemie of kankerbehandeling omdat standaard chemotherapie- en bestralingsprotocollen toxisch kunnen zijn voor patiënten met ziekte.

Moleculair genetisch testen is beschikbaar voor alle 18 genen die geassocieerd zijn met AF. Complementatietesten worden meestal eerst gedaan om te bepalen welk gen muteert. Vervolgens kunt u de sequentie van het overeenkomstige gen analyseren om de specifieke mutatie in dat gen te bepalen. Als er geen mutatie wordt geïdentificeerd, is gendeletie/duplicatie-analyse klinisch beschikbaar.

Gerichte mutatieanalyse beschikbaar voor veelvoorkomende Ashkenazi-joodse mutatie FANCC.

- Klinisch onderzoek.

Om de omvang van de ziekte te bepalen bij een persoon met de diagnose AF, worden, indien nodig, de volgende tests aanbevolen:

• Echografisch onderzoek van de nieren en urinewegen.
• Een formele gehoortest.
• Ontwikkelingsbeoordeling (vooral belangrijk voor peuters en schoolgaande kinderen).
• Contact opnemen met een oogarts, KNO-arts, endocrinoloog, handchirurg, gynaecoloog (voor vrouwen, zoals aangegeven), gastro-enteroloog, uroloog, dermatoloog, KNO-chirurg, genetisch consulent.
• Evaluatie door een hematoloog, inclusief volledig bloedbeeld, foetaal hemoglobine en beenmergaspiraat voor celmorfologie en chromosoomonderzoek (cytogenetica), evenals biopsie om cellulariteit te bepalen.
• HLA-typering van individuen, broers en zussen en ouders om hematopoëtische stamceltransplantatie te overwegen.
• Volledige bloedtypering.
• Bloedchemie (beoordeling van de toestand van de lever, nieren, schildklier, lipiden en ijzer).

Fanconi bloedarmoede behandeling

De bloedarmoedebehandeling van Fanconi richt zich op de specifieke symptomen die elke persoon ervaart. De behandeling kan de gecoördineerde inspanningen van een team van specialisten vereisen. Kinderartsen, chirurgen, cardiologen, nierspecialisten (nefrologen), urologen, gastro-enterologen, specialisten die gehoorproblemen evalueren en behandelen (audiologen en otolaryngologen), oogspecialisten en andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg moeten mogelijk de behandeling systematisch en uitgebreid plannen slachtoffer.

Aanbevelingen voor de behandeling werden overeengekomen op een consensusconferentie in 2014 ( https://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/fanconi/).

• Toediening van androgenen (mannelijk hormoon): androgenen verbeteren het bloedbeeld bij ongeveer 50% van de mensen met AF. De vroegste respons is in rode bloedcellen, waarbij een verhoging van hemoglobine gewoonlijk optreedt binnen de eerste maand of twee van de behandeling. De reacties op het aantal witte bloedcellen en het aantal bloedplaatjes zijn variabel. Bloedplaatjesreacties zijn meestal onvolledig en kunnen pas na enkele maanden therapie worden opgemerkt. De verbetering is meestal het grootst voor het aantal rode bloedcellen. Resistentie tegen therapie kan zich in de loop van de tijd ontwikkelen.
• Hematopoietische groeifactoren: granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF) kan bij sommige mensen het aantal neutrofielen verbeteren. Meestal alleen gebruikt ter ondersteuning van bijkomende ziekten.
• Hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT): de enige therapeutische therapie voor hematologische manifestaties van AF. Donorstamcellen kunnen worden verkregen uit beenmerg, perifeer bloed of navelstrengbloed.
• Kankerbehandeling: De behandeling van maligne neoplasmata is een uitdaging vanwege de verhoogde toxiciteit die gepaard gaat met chemotherapie en bestraling bij Fanconi's anemie. Voorzichtigheid is geboden in centra met ervaring in de behandeling van patiënten met AF.

Een operatie kan nodig zijn om misvormingen van het skelet, zoals duimen en onderarmbeenderen, hartafwijkingen en gastro-intestinale stoornissen zoals tracheo-oesofageale fistels of oesofageale atresie, en anale atresie.

Bepaalde chemicaliën kunnen het risico op chromosomale afwijkingen bij mensen met AF verhogen en moeten waar mogelijk worden vermeden. Deze chemicaliën omvatten tabaksrook, formaldehyde, herbiciden en organische oplosmiddelen zoals benzine of verfverdunner.

Genetische counseling wordt aanbevolen voor getroffen personen en hun families.