Ziekte van Krabbe: wat is het, oorzaken, symptomen, behandeling, prognose

Wat is de ziekte van Krabbe?

Ziekte van Krabbe (of sfingolipidose, Krabbe-type, galactosylceramide lipidose) is een zeldzame erfelijke aandoening van het lipidenmetabolisme veroorzaakt door enzymdeficiëntie galactocerebrosidase (GALC), dat nodig is voor de splitsing (metabolisme) van sfingolipiden galactosylceremide en psychosine.

Het niet afbreken van deze sfingolipiden leidt tot degeneratie van de myelineschede die de zenuwen in de hersenen omgeeft (d.w.z. demyelinisatie). In de aangetaste delen van de hersenen verschijnen karakteristieke globoïde cellen. Deze stofwisselingsstoornis wordt gekenmerkt door progressieve neurologische disfunctie zoals: mentale retardatie, verlamming, blindheid, doofheid en verlamming van bepaalde gezichtsspieren (pseudobulbaire verlamming). Galactosylceramide-lipidose wordt overgeërfd als een autosomaal recessieve aandoening.

Tekenen en symptomen

Het begin van de ziekte van Krabbe in de overheersende infantiele vorm (90% van de gevallen) vindt plaats tussen de leeftijd van één en zeven maanden. De late vorm van de stoornis treedt op op de leeftijd van 18 maanden of ouder, inclusief adolescentie en volwassenheid.

De specifieke symptomen en mate van de ziekte van Krabbe verschillen van geval tot geval. Zuigelingen die door de ziekte worden getroffen, kunnen rusteloos en overmatig prikkelbaar zijn (hyperprikkelbaarheid). Braken, onverklaarbare koorts en gedeeltelijk bewustzijnsverlies zijn bijkomende mogelijke symptomen. De onderste ledematen kunnen spastische contracties hebben. Er kunnen ook epileptische aanvallen optreden, gekenmerkt door afwisselende samentrekking en ontspanning (clonische) of constante spanning (tonisch). Getroffen kinderen zijn overgevoelig voor verschillende stimuli, zoals geluiden.

De mentale en fysieke ontwikkeling kan traag zijn. In sommige gevallen kan regressie van eerder verworven vaardigheden optreden. Door degeneratie van bepaalde delen van de hersenen worden de benen soms stijf gestrekt bij heup en knie; armen kunnen draaien bij de schouder en strekken bij de elleboog; enkels, tenen en tenen kunnen gebogen zijn. Blindheid veroorzaakt door degeneratie van de hersenschors kan ook voorkomen. Mensen met galactosylceramide-lipidose kunnen ook moeite hebben met slikken (dysfagie) en perifere neuropathie, een aandoening die wordt gekenmerkt door spierzwakte; pijn; doof gevoel; roodheid; en/of een branderig of tintelend gevoel in de getroffen gebieden, vooral in de armen en benen (extremiteiten). De aandoening leidt vaak tot levensbedreigende complicaties.

Bij juveniele en volwassen vormen van de ziekte van Krabbe kan het eerste symptoom een ​​verminderde controle over willekeurige bewegingen en progressieve stijfheid van de beenspieren zijn (spastische paraparese). Getroffen mensen met deze vormen van de aandoening kunnen ook progressief verlies van het gezichtsvermogen en een ziekte ervaren die meerdere zenuwen aantast (polyneuropathie).

Oorzaken

Galactosylceramide-lipidose is een erfelijke aandoening die via recessieve genen wordt doorgegeven aan het nageslacht. Het wordt veroorzaakt door een tekort aan het enzym galactoside beta-galactosidase (galactosylkeramidase). Dit enzym is essentieel voor het metabolisme van galactocerebroside (galactosylceramide), een bestanddeel van de vettige omhulling rond zenuwen (myeline). Demyelinisatie van zenuwcellen in de hersenhelften (en in de hersenstam) veroorzaakt de neurologische symptomen van de ziekte van Krabbe.

Menselijke eigenschappen, waaronder klassieke genetische ziekten, zijn het product van de interactie van twee genen voor een bepaalde aandoening, één van de vader en de andere van de moeder. Bij recessieve aandoeningen verschijnt de aandoening niet tenzij de persoon hetzelfde defecte gen voor één eigenschap van elke ouder erft. Als een persoon één normaal gen en één gen voor de ziekte krijgt, is de persoon drager van de ziekte, maar meestal asymptomatisch. Het risico om de ziekte over te dragen op de kinderen van een echtpaar dat drager is van een recessieve aandoening is 25 procent. 50 procent van hun kinderen loopt het risico drager te zijn van de ziekte, maar vertoont meestal geen symptomen van de aandoening. 25 procent van hun kinderen kan beide normale genen krijgen, één van elke ouder, en genetisch normaal zijn (voor deze specifieke eigenschap). Het risico is bij elke zwangerschap hetzelfde.

Onderzoekers hebben ontdekt dat de ziekte van Krabbe kan worden veroorzaakt door een aandoening of verandering (mutaties) van het humane galactocerebrosidase-gen (GALC) op de lange arm (q) van het chromosoom 14 (14q31). Chromosomen worden gevonden in de kern van alle cellen in het lichaam. Ze dragen de genetische kenmerken van elke persoon. Paren menselijke chromosomen zijn genummerd van 1 tot 22, met een ongelijk 23e paar X- en Y-chromosomen voor mannen en twee X-chromosomen voor vrouwen. Elk chromosoom heeft een korte arm, aangeduid met de letter "p", en een lange arm, aangeduid met de letter "q". Chromosomen zijn verder onderverdeeld in strepen, die genummerd zijn. Bijvoorbeeld, "chromosoom 14q31" verwijst naar baan 31 op de lange arm van chromosoom 14.

Getroffen populaties

Ongeveer 1 op 100.000 pasgeborenen heeft de ziekte van Krabbe. Mannen lijden net zo vaak als vrouwen.

Symptomatische aandoeningen

Symptomen van de volgende aandoeningen kunnen vergelijkbaar zijn met die van de ziekte van Krabbe. Vergelijkingen kunnen nuttig zijn voor differentiële diagnose:

• Adrenoleukodystrofie (ALD, of de ziekte van Schilder) is een van de vele verschillende leukodystrofieën. De aandoening kan zich manifesteren in twee verschillende genetische vormen: seksuele en neonatale ALD. Beide worden gekenmerkt door de vernietiging van de lipide-omhulsels rond de zenuwen (demyelinisatie) in de hersenen. Ze verschillen echter in het type overerving, de ernst en het type symptomen. Alle soorten ALD worden gekenmerkt door de ophoping van vetzuren met een zeer lange keten (VLCFA), een type vetmolecuul dat zich ophoopt in lichaamsweefsels, vooral in bijnieren en witte stof van de hersenen. Accumulatie van lymfatische en plasmacellen rond bloedvaten in het centrale zenuwstelsel kan ook voorkomen.
• Ziekte van Canavan​ (sponsachtige degeneratie van de hersenen) is een vorm van leukodystrofie die ervoor zorgt dat de witte stof van de hersenen wordt vervangen door met microscopisch kleine vloeistof gevulde ruimtes. Deze aandoening is erfelijk en wordt gekenmerkt door structurele afwijkingen en aantasting van motorische, sensorische en intellectuele functies. Het lijkt het meest van invloed te zijn op personen van Oost-Europese joodse afkomst. De aandoening is progressief en degeneratief. Symptomen kunnen zijn: een progressieve achteruitgang van de mentale functie met verlies van spiertonus, slechte controle over het hoofd, een abnormaal vergroot hoofd (megalocephalie) en/of blindheid.
• Metachromatische leukodystrofie (MLD of sulfatidelipidose), de meest voorkomende vorm van leukodystrofie, is een zeldzame erfelijke neurometabole aandoening die de witte stof van de hersenen aantast (leuko-encefalopathie). Het wordt gekenmerkt door de ophoping van een vetachtige stof die bekend staat als sulfatide (sfingolipide) in de hersenen en andere delen van het lichaam (bijvoorbeeld in lever, galblaas, nieren en/of milt). De beschermende vetlaag op zenuwvezels (myeline) gaat verloren in delen van het centrale zenuwstelsel (CZS) als gevolg van de opbouw van sulfatide. Symptomen van metachromatische leukodystrofie kunnen toevallen, epilepsie, persoonlijkheidsveranderingen, spasticiteit, progressief Dementie, bewegingsstoornissen die overgaan in verlamming en/of een visuele beperking die leidt tot blindheid. Metachromatische leukodystrofie wordt overgeërfd als een autosomaal recessieve eigenschap.
• ziekte van Alexander is een uiterst zeldzame, progressieve neurologische aandoening die zich gewoonlijk manifesteert in de kindertijd of vroege kinderjaren. Er werden echter minder gevallen beschreven wanneer het begin van de symptomen optrad in de latere kindertijd of in de adolescentie (begin van de jeugd) of, minder vaak, tijdens het derde tot vijfde levensdecennium (volwassenen) Begin). Bij zuigelingen en jonge kinderen met de ziekte van Alexander, comorbide symptomen en tekenen zijn onder meer een onvermogen om te groeien en aan te komen in de verwachte snelheid (onvermogen ontwikkelen); vertragingen in de ontwikkeling van bepaalde fysieke, mentale en gedragsvaardigheden die gewoonlijk in bepaalde stadia worden verworven (psychomotorische achterstand); en progressieve vergroting van het hoofd (macrocefalie). Bijkomende symptomen zijn gewoonlijk plotselinge episodes van ongecontroleerde elektrische activiteit in de hersenen (epilepsie), spasticiteit en progressieve neurologische achteruitgang. In sommige gevallen is er waterhoofd. In de meeste gevallen ontstaat de ziekte van Alexander bij toeval om onbekende redenen (sporadisch), zonder familiegeschiedenis van de ziekte. In een zeer klein aantal gevallen wordt aangenomen dat de aandoening meer dan één familielid treft.

Diagnostiek

De ziekte van Krabbe kan worden gediagnosticeerd door de activiteit van het enzym galactocerebrosidase (galactosylceramidase) te testen in fibroblastcellen die door vruchtwaterpunctie zijn verkregen van een zuigeling of foetus.

Standaard behandelingen

Er is geen specifieke behandeling voor de ziekte van Krabbe. De behandeling is symptomatisch en ondersteunend. Genetische counseling kan gunstig zijn voor families van kinderen die door de ziekte zijn getroffen.

Voor zuigelingen die al symptomen van de ziekte van Krabbe hebben ontwikkeld, is er momenteel geen behandeling die het verloop van de ziekte kan veranderen. Daarom is de behandeling gericht op het behandelen van symptomen en het bieden van ondersteunende zorg. Interventies kunnen het volgende omvatten:

• Anticonvulsiva voor de behandeling van epilepsie.
• Geneesmiddelen om spierspasticiteit en prikkelbaarheid te verlichten.
• Fysiotherapie om de verslechtering van de spiertonus te minimaliseren.
• Voedingsondersteuning, zoals het gebruik van een sonde om vocht en voedingsstoffen rechtstreeks in de maag af te geven (voeding via gastrostomie).

Interventies voor oudere kinderen of volwassenen met een minder ernstige ziekte kunnen zijn:

• Fysiotherapie om de verslechtering van de spiertonus te minimaliseren.
• Ergotherapie om zoveel mogelijk zelfstandigheid in de dagelijkse bezigheden te bereiken.

Stamceltransplantatie

Hematopoëtische stamcellen zijn gespecialiseerde cellen die zich kunnen ontwikkelen tot alle soorten bloedcellen in het lichaam. Deze stamcellen zijn ook de bron van microglia, gespecialiseerde cellen die het afval opeten dat in het zenuwstelsel leeft. Bij de ziekte van Krabbe veranderen microglia in giftige globoïde cellen.

Bij stamceltransplantatie worden donorstamcellen afgeleverd in de bloedbaan van de ontvanger via een buis die een centraal veneuze katheter wordt genoemd. Donorstamcellen helpen het lichaam gezonde microglia te produceren, die het zenuwstelsel kunnen vullen en functionerende GALC-enzymen kunnen leveren. Deze behandeling kan een zekere mate van normale myelineproductie en -onderhoud helpen herstellen.

Deze therapie kan de resultaten bij kinderen verbeteren als de behandeling wordt gestart voordat de symptomen optreden, dat wil zeggen wanneer de diagnose het resultaat is van screening bij pasgeborenen. Huidig ​​​​bewijs suggereert dat stamceltransplantatie het meest effectief is wanneer ermee wordt begonnen voordat de baby 2 weken oud is.

Onderzoek heeft aangetoond dat kinderen met symptomen na stamceltransplantatie een langzamere progressie kunnen ervaren ziekte en verbeterde kwaliteit en levensduur in vergelijking met kinderen die geen stamceltransplantatie krijgen voordat ze verschijnen symptomen. Kinderen die vóór het begin van de symptomen een stamceltransplantatie hebben ondergaan, hebben echter nog steeds aanzienlijke problemen met spreken, lopen en andere motorische vaardigheden tijdens de kindertijd.

Ook oudere kinderen en volwassenen met milde symptomen van de ziekte van Krabbe kunnen baat hebben bij deze behandeling. Net als bij zuigelingen beïnvloedt de ernst van de symptomen tijdens stamceltransplantatie de behandelresultaten.

Prognose en complicaties

Neurodegeneratie en vroege dood (<2–3 jaar) komen in de meeste gevallen voor bij kinderen. Bij late zuigelingen / juveniele patiënten is de ziekte meestal fataal 2-7 jaar na het begin van de symptomen. Volwassen patiënten kunnen vele jaren overleven nadat de symptomen verschijnen.

Kinderen met gevorderde ziekte van Krabbe kunnen een aantal complicaties krijgen, waaronder infecties en ademhalingsproblemen. In de latere stadia van de ziekte worden kinderen gehandicapt, bedlegerig en uiteindelijk vegetatief.

De meeste kinderen die op jonge leeftijd de ziekte van Krabbe ontwikkelen, sterven voor de leeftijd van 2 jaar, meestal van: respiratoire insufficiëntie of complicaties geassocieerd met immobiliteit en duidelijk verminderde spier toon. Kinderen die de ziekte later in de kindertijd ontwikkelen, kunnen een langere levensverwachting hebben, meestal 2 tot 7 jaar na de diagnose.