Lesch-Nihan-syndroom: wat is het, symptomen, behandeling, prognose?

Wat is het Lesch-Nihan-syndroom?

Lesch-Nihan-syndroom (of Nehena) is een zeldzame aangeboren fout in het purinemetabolisme, gekenmerkt door de afwezigheid of deficiëntie van de activiteit van het enzym hypoxanthine-guaninefosforibosyltransferase (HGFT of Eng. HPRT). Purines zijn stikstofbevattende verbindingen die in veel voedingsmiddelen worden aangetroffen (zoals biologisch vlees, gevogelte en peulvruchten).

Bij afwezigheid van HPRT worden de purines hypoxanthine en guanine niet ingebouwd in nucleotiden. Mensen met het Lesch-Nuhan-syndroom hebben abnormaal hoge niveaus van urinezuur en natriumuraatkristallen kunnen zich abnormaal ophopen in gewrichten en nieren.

Het Lesch-Nyhan-syndroom wordt geërfd als een X-gebonden recessieve genetische aandoening die, met de zeldzame uitzondering van vrouwen, meestal mannen treft. Symptomen van het Lesch-Nihan-syndroom zijn onder meer een verminderde nierfunctie, acute jichtartritis en zelfspotgedrag zoals bijten op lippen en vingers en/of bonzen.

Tekenen en symptomen

Symptomen van het Lesch-Nihan-syndroom kunnen al op de leeftijd van 6 maanden verschijnen. Eerdere vorming van uraatkristallen als gevolg van abnormaal hoge niveaus van urinezuur in de urine leidt tot afzettingen van oranje ("oranje zand") in luiers bij baby's hiermee wanorde. Dit kan de eerste manifestatie zijn van het Lesch-Nihan-syndroom, maar het wordt zelden herkend in de vroege kinderjaren.

Overmatige hoeveelheden urinezuur die als natriumuraat in de nieren van zuigelingen met het Lesch-Nyhan-syndroom worden uitgescheiden, kunnen leiden tot de ontwikkeling van urinesteentjes (stenen). Deze stenen kunnen het uiterlijk veroorzaken bloed in de urine (hematurie) en het risico verhogen urineweginfecties. Uraatkristallen kunnen ook in gewrichten worden gevonden, maar meestal pas in de late adolescentie of Op volwassen leeftijd ervaren onbehandelde patiënten met het Lesch-Nihan-syndroom terugkerende episodes van pijn en gewrichtszwelling, zoals: volwassenen met jicht. Deze afleveringen kunnen vaker voorkomen nadat ze zijn begonnen.

Bij oudere kinderen met deze aandoening kunnen natriumuraatafzettingen zich ophopen in de kraakbeenweefsels van de gewrichten en oren; in de oren vormen ze zichtbare "uitstulpingen" die tofus worden genoemd. Dit symptoom is ook algemeen bekend als jichtige tofus.

De neurologische symptomen die gepaard gaan met het Lesch-Nyhan-syndroom beginnen meestal vóór de leeftijd van 12 maanden. Deze kunnen onwillekeurige kronkelende bewegingen van de armen en benen (dystonie) en doelloze bewegingen omvatten repetitieve bewegingen (chorea) zoals het buigen van de vingers, het optrekken en neerlaten van de schouders en/of het maken van grimassen op het gezicht. Baby's die voorheen rechtop konden zitten, verliezen dit vermogen meestal. Aanvankelijk kunnen de spieren zacht zijn en het moeilijk maken om het hoofd rechtop te houden. Getroffen kinderen bereiken mogelijk geen ontwikkelingsmijlpalen zoals kruipen, zitten of lopen (d.w.z. het ervaren van ontwikkelingsachterstanden). De meeste kinderen met het Lesch-Nihan-syndroom ervaren immers een abnormaal verhoogde spierspanning (hypertensie) en spierstijfheid (spasticiteit). Diepe peesreflexen zijn verhoogd (hyperreflexie). Een verstandelijke beperking kan ook voorkomen en is meestal mild. Een nauwkeurige beoordeling van intelligentie kan echter moeilijk zijn vanwege slecht gearticuleerde spraak (dysartrie). Sommige patiënten hebben een normale intelligentie.

Het meest opvallende kenmerk van het Lesch-Nihan-syndroom, dat bij ongeveer 85 procent van de patiënten voorkomt, is zelfbeschadiging. Dit gedrag begint meestal tussen de leeftijd van twee en drie. Ze kunnen zich echter ook tijdens het eerste levensjaar of veel later in de kindertijd ontwikkelen. Zelfbeschadiging kan bestaan ​​uit herhaaldelijk bijten op de lippen, vingers en/of handen, en herhaaldelijk bonzen met het hoofd op harde voorwerpen. Sommige kinderen kunnen meerdere keren aan hun gezicht krabben. Mensen met het Lesch-Nihan-syndroom zijn echter niet gevoelig voor pijn. Bijkomende gedragsstoornissen zijn agressiviteit, braken en spugen. Regelmatige zelfbeschadiging leidt tot weefselverlies.

Kinderen met het Lesch-Nyhan-syndroom kunnen moeite hebben met slikken (dysfagie) en kan moeite hebben met eten. Braken komt vaak voor en de meeste getroffen kinderen hebben ondergewicht voor hun leeftijd. Bijkomende symptomen kunnen zijn prikkelbaarheid of schreeuwen. Sommige kinderen met het Lesch-Nihan-syndroom kunnen ook een zeldzame Bloedarmoedebekend als pernicieuze anemie.

Een ander symptoom van het Lesch-Nyhan-syndroom kan ernstige spierspasmen zijn, die ernstige buiging van de rug en kanteling van het hoofd en de hiel veroorzaken (opisthotonus). Getroffen kinderen kunnen ook last krijgen van dislocatie van de heup, fracturen, abnormale kromming van de wervelkolom (scoliose) en/of permanente fixatie van meerdere gewrichten in gebogen stand (contracturen).

Dragende vrouwen hebben meestal geen symptomen van de aandoening, maar kunnen op latere leeftijd jicht ontwikkelen als gevolg van onbehandeld teveel urinezuur in het bloed (hyperurikemie).

Oorzaken

Het enige gen waarvan bekend is dat het geassocieerd is met het Lesch-Nihan-syndroom, bevindt zich op het X-chromosoom en heet HPRT1. Aandoeningen (mutaties) in een gen HPRT1 leiden tot de afwezigheid of deficiëntie van het enzym hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase (HGFT of Eng. HPRT) en abnormale ophoping van urinezuur in het bloed.

Het Lesch-Nyhan-syndroom wordt overgeërfd in een X-gebonden patroon. X-gebonden genetische aandoeningen zijn aandoeningen die worden veroorzaakt door een abnormaal gen op het X-chromosoom en komen voornamelijk voor bij mannen. Vrouwen met een afwijkend gen op een van hun X-chromosomen zijn drager van deze aandoening. Dragervrouwen vertonen meestal geen symptomen omdat vrouwen twee X-chromosomen hebben en slechts één het abnormale gen draagt. Mannen hebben één X-chromosoom, dat van hun moeder is geërfd, en als een man een X-chromosoom erft dat een abnormaal gen bevat, zal hij de ziekte ontwikkelen.

Vrouwelijke dragers van een X-gerelateerde stoornis hebben een risico van 25% bij elke zwangerschap om een ​​drager te zijn die lijkt op henzelf, 25% risico bevallen van een niet-dragende dochter, 25% kans op een zoon die door de ziekte wordt aangetast en 25% kans op een onaangetaste gezonde zoon.

Als een man met een X-gebonden aandoening vruchtbaar is, zal hij het abnormale gen doorgeven aan al zijn dochters die drager zullen zijn. Een man kan het X-gebonden gen niet doorgeven aan zijn zonen, omdat mannen altijd hun Y-chromosoom in plaats van hun X-chromosoom doorgeven aan mannelijke nakomelingen.

Getroffen populaties

Lesch-Nihan-syndroom is een zeldzame ziekte die mannen treft. Zelden kunnen vrouwen worden beïnvloed door de aandoening. In de meeste gevallen kunnen vrouwen echter drager zijn van het ziektegen, maar zijn ze asymptomatisch. Een schatting is dat de ziekte bij ongeveer 1 op de 380.000 levendgeborenen voorkomt.

Symptomatische aandoeningen

Symptomen van de volgende aandoeningen kunnen vergelijkbaar zijn met die van het Lesch-Nyhan-syndroom in die zin dat zelfverwonding kan optreden. Vergelijkingen kunnen nuttig zijn voor differentiële diagnose:

• Riley-Day-syndroom (familiale dysautonomie) is een zeldzame genetische aandoening van het autonome zenuwstelsel die vooral mensen van Oost-Europese joodse afkomst treft. Het wordt gekenmerkt door een afname van de gevoeligheid voor pijn, gebrek aan tranen in de ogen, een afname van het aantal uitsteeksels in de vorm papillen die de tong bedekken (paddenstoelenpapillen), ongewone schommelingen in lichaamstemperatuur en onstabiele bloeddruk. De symptomen van deze aandoening zijn duidelijk bij de geboorte. Het autonome zenuwstelsel regelt de onwillekeurige vitale functies van het lichaam.
• Cornelia de Lange-syndroom (Brahman-Lange-syndroom) is een zeldzame genetische aandoening die zich manifesteert bij de geboorte. Bijbehorende symptomen en tekenen omvatten gewoonlijk vertragingen in de lichamelijke ontwikkeling voor en na de geboorte; karakteristieke anomalieën van het hoofd en gezichtsgebied (craniofaciale), leidend tot een karakteristiek gezichtsuiterlijk; misvormingen van de handen en armen (bovenste ledematen); en milde tot ernstige mentale retardatie. Kinderen met het Cornelia de Lange-syndroom kunnen ook eet- en ademhalingsproblemen hebben; verhoogde gevoeligheid voor luchtweginfecties; stille "grommende" kreet; hartafwijkingen; vertraagde rijping van het skelet; gehoorverlies; of andere lichamelijke afwijkingen. Het bereik en de ernst van de bijbehorende symptomen en tekenen kunnen voor elke persoon enorm verschillen.

Diagnostiek

De diagnose Lesch-Nyhan-syndroom kan worden bevestigd door zorgvuldige klinische evaluatie, inclusief een gedetailleerde medische geschiedenis en specifieke bloedtesten. Kinderen met deze aandoening hebben abnormaal hoge concentraties urinezuur in hun bloed. De afwezigheid van het HPRT-enzym in de cellen van enig weefsel bevestigt de diagnose. Moleculair genetisch testen voor het gen is ook beschikbaar om de specifieke mutatie te identificeren die de ziekte veroorzaakt. HPRT1.

Prenatale diagnose en pre-implantatie genetische diagnose zijn mogelijk als het getroffen familielid een genmutatie heeft HPRT1, de ziekte veroorzaken. Prenatale diagnostiek kan ook met een enzymtest.

Standaard behandelingen

Behandeling voor het Lesch-Nihan-syndroom richt zich op de specifieke symptomen die elke persoon ervaart. De behandeling kan de gecoördineerde inspanningen van een team van specialisten vereisen. Kinderartsen, specialisten in de diagnose en behandeling van skeletaandoeningen (orthopedisten), fysiotherapeuten en anderen gezondheidswerkers moeten mogelijk de behandeling van het slachtoffer systematisch en uitgebreid plannen kind.

Allopurinol wordt gebruikt om een ​​teveel aan urinezuur in verband met het syndroom van Lesch-Nihan onder controle te houden en om symptomen die verband houden met een teveel aan urinezuur onder controle te houden. Deze behandeling heeft echter geen invloed op de neurologische of gedragssymptomen die met deze aandoening gepaard gaan.

In de aanwezigheid van nierstenen ze kunnen worden behandeld met extracorporale schokgolflithotripsie (ESWL). Tijdens deze procedure wordt de patiënt ondergedompeld in water en worden schokgolven met hoge energie naar het lichaam gestuurd in het gebied van de niersteen. De steen valt uiteen in kleine stukjes en deze kleine stukjes komen uit in de urine.

Geen enkele langdurige behandeling of medicamenteuze therapie is zo effectief gebleken bij de behandeling van de neurologische problemen die gepaard gaan met het Lesch-Nihan-syndroom. Baclofen of benzodiazepinen zijn gebruikt om spasticiteit te behandelen. Diazepam kan ook nuttig zijn.

Van mensen met het Lesch-Nihan-syndroom is gemeld dat ze baat hebben bij gedragsveranderingstechnieken die zijn ontwikkeld om zelfbeschadigend gedrag te verminderen, maar echt succes is ongebruikelijk. Kinderen met het Lesch-Nyhan-syndroom hebben meestal fysieke fixatie nodig in de heupen, borst en ellebogen, zodat ze zichzelf niet verwonden. De armleuningen houden je handen vrij. Vinger- en/of lipbeten, die tot onomkeerbare perversie kunnen leiden, kunnen worden voorkomen door het gebruik van een mondbeschermer (mondprothese) of tandextractie. Veel getroffen mensen eisen zelf beperkingen op. Naarmate ze ouder worden, kan het zelfbeschadigende gedrag van sommige slachtoffers verbeteren of verdwijnen.

Bij sommige patiënten zijn medicijnen gebruikt om gedragsstoornissen te behandelen die verband houden met het Lesch-Nihan-syndroom. Deze omvatten Apilepsin, Depakine, Orfiril, Konvulex, Enkorat (Valproïnezuur), Gabapentine, Baclofen en Carbamazepine. Benzodiazepinen kunnen ook nuttig zijn bij de behandeling van angstsymptomen die soms worden geassocieerd met het Lesch-Nihan-syndroom.

Voorspelling

Patiënten kunnen overlijden door aspiratie longontsteking of complicaties van chronische nefrolithiasis en nierfalen. Met optimale zorg leven maar weinig patiënten ouder dan 40 jaar, en de meeste zijn rolstoelgebonden.