Het syndroom van Lowe: wat is het, oorzaken, symptomen, behandeling, prognose?

Wat is het syndroom van Lowe?

syndroom van Lowe (of oculo–hersenbloeding–nier syndroom) Is een zeldzame recessieve X-gebonden ziekte bij de mens die behoort tot de groep van ciliopathieën. Het syndroom van Lowe wordt gekenmerkt door problemen met het gezichtsvermogen, waaronder troebeling van de ooglens (cataract), die bij de geboorte aanwezig zijn, nierproblemen, die zich meestal in het eerste levensjaar ontwikkelen, en hersenafwijkingen die verband houden met een verstandelijke beperking.

Tekenen en symptomen

Patiënten met het syndroom van Lowe hebben staardie bij de geboorte in elk oog aanwezig is (en in verdachte gevallen prenataal wordt gedetecteerd door echografie met hoge resolutie). Op enkele uitzonderingen na, moet staar op jonge leeftijd worden geopereerd, zodra de gezondheidstoestand anesthesie toelaat. Maar zelfs onder optimale omstandigheden is de gecorrigeerde gezichtsscherpte tijdens het opnemen zelden beter dan 20/100. Ongeveer de helft van de ogen ontwikkelt hoge druk in het oog (

glaucoom), die de oogzenuw kan beschadigen en tot blindheid kan leiden als er niets aan wordt gedaan.

Zuigelingen met het syndroom van Lowe hebben bij de geboorte een lage spierspanning (hypotensie) en een vertraagde motorische ontwikkeling. Bijna alle jongens met het syndroom van Lowe hebben ontwikkelingsstoornissen en mentale achterstand, die kunnen variëren van licht (~ 10% -25%) tot ernstig (~ 50% -65%). Ongeveer de helft van hen heeft op zesjarige leeftijd epileptische aanvallen en sommige jongens met het syndroom van Lowe hebben gedragsproblemen. In de vroege kinderjaren en adolescentie ontwikkelen sommige getroffen mannen gezwellen op de hoornvliezen van een of beide ogen, de zogenaamde keloïden. Deze opbouw is progressief en kan leiden tot blindheid.

Het nierprobleem dat samenhangt met het syndroom van Lowe wordt proximale tubulaire disfunctie van het Fanconi-type genoemd. Deze aandoening resulteert in het verlies van bepaalde stoffen (aminozuren, bicarbonaten en fosfaten) in de urine, die meestal worden gefilterd voordat ze worden uitgescheiden in de urine of opnieuw worden opgenomen door het lichaam. Echter, zoals vermeld, begint het morsen of lekken van aminozuren in de urine zelden voor het einde van het eerste levensjaar, waardoor de diagnose soms wordt vertraagd en verward. Filters in de nieren (glomeruli) beginnen meestal te falen bij jongens met het syndroom van Lowe na de leeftijd van 10. Nierfalen is langzaam en progressief en leidt tot een afname van de levensverwachting met ongeveer 30-40 jaar.

Andere symptomen die vaak voorkomen bij jongens met het syndroom van Lowe zijn onder meer een kleine gestalte, tandheelkundige cysten en abnormale dentinevorming in de tanden, cutane cysten en vitamine D-tekortwat kan leiden tot zachte botten, skeletveranderingen (rachitis), botbreuken, scoliose en inflammatoire degeneratieve gewrichtsaandoeningen. Vertraagde hemorragische diathese gekenmerkt door: normale hemostase en stolselvorming, en na een paar uur - plotselinge herhaling bloeden. Dit kan een belangrijke factor zijn bij elke operatie, maar vooral bij cataractchirurgie en glaucoom, waar bloedingen in het oog aanzienlijke gevolgen kunnen hebben.

Oorzaken

Het syndroom van Lowe is een X-gebonden genetische aandoening die wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen OCRL, wat leidt tot een afname van de activiteit van het enzym OCRL-fosfatidylinositol-polyfosfaat-5-fosfatase. Ongeveer een derde van de getroffen mannen heeft een nieuwe mutatie in het gen; in de meeste andere gevallen wordt de aandoening geërfd van de moeder die de genetische drager is van de ziekte.

X-gebonden genetische aandoeningen zijn aandoeningen die worden veroorzaakt door een abnormaal gen op het X-chromosoom dat voornamelijk bij mannen voorkomt. Vrouwen die het ziektegen op een van hun X-chromosomen hebben, zijn drager van de aandoening. Net als bij andere X-gebonden aandoeningen hebben vrouwelijke dragers twee X-chromosomen en één is geïnactiveerd, zodat de genen op dat chromosoom niet functioneren. Hoewel vrouwelijke dragers bij veel X-gebonden aandoeningen meestal geen symptomen vertonen omdat de activiteit van het normale genproduct is voldoende om afwijkingen te voorkomen, dit is niet het geval bij het syndroom Lowe. Bijna elke vrouw met het syndroom van Lowe ouder dan 10 jaar zal karakteristieke veranderingen in de lenzen van haar ogen vertonen die anders zijn dan bij andere metabole cataract. Sommige dragers ontwikkelen, zelfs op 30-jarige leeftijd, een visueel significante cataract, voldoende voor een operatie om deze te verwijderen, zodat de opererende chirurg het kan missen. Deze zeer informatieve en onderscheidende veranderingen in de lens van de vrouwelijke drager zouden echter moeten resulteren in: een oogarts die deze diagnose bij een man vermoedt, moet zijn pupillen verwijden en reflexief de moeder van de persoon in kwestie onderzoeken kind.

Een man heeft maar één X-chromosoom, dat hij van zijn moeder erft; als een man het X-chromosoom erft dat het ziektegen bevat, zal hij de ziekte ontwikkelen. Vrouwen die drager zijn van een X-gerelateerde stoornis hebben 25% meer kans om bij elke zwangerschap een draagdochter te krijgen. uzelf, 25% kans op een gezonde dochter, 25% kans op een zoon met een ziekte en 25% kans op een onaangetaste zoon. Elke zwangerschap is natuurlijk niet afhankelijk van de laatste en heeft geen invloed op de uitkomst van de volgende zwangerschap.

Mannen met het syndroom van Lowe hebben nooit kinderen gekregen.

Getroffen populaties

Het syndroom van Lowe is een zeldzame genetische aandoening die bijna uitsluitend bij mannen voorkomt. De geschatte prevalentie ligt tussen 1 en 10 mannen per 1.000.000 mensen. Deze aandoening is gemeld in Amerika, Europa, Japan en India.

Symptomatische aandoeningen

Tekenen van de volgende aandoeningen kunnen vergelijkbaar zijn met die van het syndroom van Lowe. Vergelijkingen kunnen nuttig zijn voor differentiële diagnose:

• Aangeboren rubella (Duitse mazelen) is een syndroom dat optreedt wanneer een foetus in de baarmoeder besmet raakt met het rubellavirus. Het wordt voornamelijk gekenmerkt door aandoeningen van het hart en het zenuwstelsel, ogen en oren. De foetus is het meest kwetsbaar voor het virus tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap, hoewel zwangere vrouwen wordt geadviseerd contact met rubella te allen tijde te vermijden. Vrouwen die tijdens de zwangerschap rodehond krijgen, hebben een hoog risico op een baby met aangeboren rodehond.
• Schendingen van de biogenese van het peroxisoomspectrum van het Zelweger-syndroom zijn een groep genetische aandoeningen van verschillende ernst, gekenmerkt door een lage spierspanning (hypotensie), moeite met eten en abnormale gelaatstrekken. Andere symptomen zijn onder meer visuele en auditieve beperkingen, epilepsie en disfunctie lever. Van mutaties in verschillende genen is gevonden dat ze geassocieerd zijn met de vermindering of eliminatie van cellulaire structuren genaamd peroxisomen, die nodig zijn voor de afbraak van een bepaalde klasse vetzuren die zeer lange vetzuren worden genoemd ketting. Aangeboren cataract is echter geen kenmerk van de ziekte.
• Cataract Dental Syndroom (Nance-Horan-syndroom) is een uiterst zeldzame genetische aandoening die zich bij de geboorte kan manifesteren als gevolg van staar. Het syndroom wordt voornamelijk gekenmerkt door tandafwijkingen en troebeling van de ooglens (aangeboren staar), wat leidt tot verminderd gezichtsvermogen. Extra oogafwijkingen zijn ook vaak aanwezig, zoals een ongewoon kleine anterieure, heldere het deel van het oog waar licht doorheen gaat (microcornea) en onwillekeurige, snelle, ritmische oogbewegingen (nystagmus). In sommige gevallen kan de aandoening ook gepaard gaan met bijkomende lichamelijke afwijkingen (naar voren gedraaide oren, korte vierde en vijfde vingers en tenen, evenals ernstig abnormale tanden die tonvormig en ver uit elkaar staan, en mogelijk intellectueel achterstand. Het bereik en de ernst kunnen sterk variëren van persoon tot persoon, zelfs onder getroffen familieleden. Het is belangrijk op te merken dat bij vrouwen en moeders die drager zijn van deze aandoening, die ook wordt geassocieerd met X, zeer karakteristieke cataracten worden ook waargenomen, meestal met Y-vormige lenshechtingen, die soms verergeren visie. De meeste vrouwelijke dragers hebben ook hoornvliezen die iets kleiner in diameter zijn dan normaal, maar kunnen onopgemerkt blijven als de oogarts niet het initiatief neemt om ze te onderzoeken.
• Smith-Lemli-Opitz-syndroom (SLOS) is een zeer variabele genetische aandoening die wordt gekenmerkt door langzame groei voor en na de geboorte, een klein hoofd (microcefalie), milde tot matige ontwikkelingsstoornis en meervoudige geboorteafwijkingen, waaronder bepaalde gelaatstrekken, onbedoeld staar bij de geboorte, gespleten gehemelte, hartafwijkingen, versmolten tweede en derde vingers, extra vingers en tenen en onderontwikkelde uitwendige genitaliën bij mannen. De ernst van SLOS varieert sterk tussen de getroffen personen, zelfs binnen dezelfde familie, waarbij sommigen een normale ontwikkeling vertonen en slechts kleine geboorteafwijkingen. SLOS wordt veroorzaakt door een tekort aan het enzym 7-dehydrocholesterolreductase (DHCR7), wat leidt tot verstoring van de cholesterolsynthese. SLOS wordt overgeërfd als een autosomaal recessieve genetische aandoening. Aminoacidurie, rachitis en andere kenmerken zijn afwezig ondanks hypotensie.
• Ziekte van deuk Is een X-gebonden ziekte met overlappende nierstenen (nefrolithiasis), hypofosfatemische rachitis en een teveel aan calcium, fosfaten, eiwitten en aminozuren in de urine. Veel mannen met de ziekte van Dent hebben ook milde ontwikkelingsachterstanden. Ongeveer tweederde van de mannen met de ziekte van Dent heeft mutaties in een chloridekanaalgen genaamd CLCN5maar de meeste anderen hebben milde mutaties in OCRLInteressant is dat zonder het typische gezicht, gedragskenmerken, metabole acidose en aangeboren cataract van het klassieke Lowe-syndroom.

Diagnostiek

Het syndroom van Lowe wordt gediagnosticeerd wanneer er een afname is van de activiteit van het OCRL-enzym fosfatidylinositolpolyfosfaat 5-fosfatase in gekweekte huidcellen (fibroblasten). Ook beschikbaar en detecteert nauwkeurig meer dan 95% van de getroffen mannen moleculair genetisch testen van genmutaties OCRL.

Testen van vrouwelijke dragers is ook beschikbaar. Ongeveer 95% van de vrouwelijke dragers ouder dan 10 jaar heeft specifieke en kenmerkende lensafwijkingen die kunnen worden vastgesteld door een ervaren oogarts. Moleculair genetisch testen voor dragerschap is beschikbaar als een specifieke genmutatie is vastgesteld bij een mannelijk familielid OCRL. Biochemisch testen van de OCRL-enzymactiviteit van fosfatidylinositol-polyfosfaat-5-fosfatase is niet betrouwbaar voor dragers testen op het syndroom van Lowe omdat het bereik van enzymactiviteit zich binnen het normale bereik uitstrekt bereik.

Prenatale diagnose is beschikbaar met behulp van biochemische analyse (enzymanalyse) of moleculair genetisch testen als genmutatie OCRL werd geïdentificeerd bij een ziek mannelijk familielid of dragermoeder.

Standaard behandelingen

Het syndroom van Lowe vereist meestal een team van beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, waaronder een kinderoogarts, nefroloog, geneticus, voedingsdeskundige, endocrinoloog, neuroloog, specialist in kinderontwikkeling, algemeen chirurg, orthopedist en tandarts.

Een lage spierspanning (hypotensie) kan soms leiden tot voedingsproblemen en kan kunstmatige voeding en standaard gastro-oesofageale refluxmaatregelen vereisen.

Vroegtijdige verwijdering van cataract wordt aanbevolen voor een optimale ontwikkeling van het gezichtsvermogen. Brillen en contactlenzen helpen het zicht te verbeteren. Glaucoom, dat de helft van de mannen treft, kan soms worden behandeld met medicijnen (oogdruppels), maar vereist meestal een operatie, wat niet altijd lukt met een enkele operatie. Corneale keloïden, als ze zich voordoen, kunnen soms operatief worden verwijderd, maar komen vaak agressiever terug dan voorheen. Er is geen consistente, bewezen therapie voor het doden van corneale keloïden.

Fanconi-type proximale tubulaire disfunctie wordt behandeld met orale natriumbicarbonaat- of kaliumcitraatsupplementen. Doses moeten individueel worden bepaald.

Oraal fosfaat en oraal calcitriol worden gebruikt om rachitis te behandelen (of te voorkomen). De botdichtheid moet periodiek worden gecontroleerd. Epileptische aandoeningen worden behandeld met anticonvulsiva. Gedragsproblemen worden behandeld met gedragsverandering en medicatie.

Vroegtijdige interventieprogramma's worden aanbevolen, waaronder fysiotherapie, ergotherapie, spraak en taaltherapie, speciale educatieve diensten en diensten voor slechtzienden en moeten vroeg beginnen jeugd.

Jongens met het syndroom van Lowe moeten regelmatig worden gecontroleerd op problemen met het gezichtsvermogen (vooral laat glaucoom), nierfunctie, groei, ontwikkeling, scoliose, gewrichts- en gebitsproblemen.

Nierziekte in het eindstadium wordt met succes behandeld met dialyse en niertransplantatie bij volwassen mannen in de late adolescentie.

Voorspelling

De kwaliteit van leven hangt af van de mate van neurologische en renale manifestaties. De levensverwachting is zelden hoger dan 40 jaar, en de dood treedt op tussen 20-40 jaar als gevolg van nierfalen insufficiëntie, hypotensie, verhoogde vatbaarheid voor infectieziekten, toevallen en plotselinge van de dood. Glaukoom is vaak moeilijk onder controle te krijgen.

De oudste geregistreerde patiënt met het syndroom van Lowe stierf op 54-jarige leeftijd.