Ahornsiroopziekte: wat is het, oorzaken, symptomen, behandeling, prognose

Wat is de ziekte van ahornsiroop?

Ahornsiroopziekte (leucinose, vertakte keten ketonurie, naar ahornsiroop ruikende urineziekte) Is een zeldzame genetische ziekte die wordt gekenmerkt door een tekort aan een enzymcomplex (alfa-ketozuurdehydrogenase met vertakte keten), die nodig is voor de afbraak (metabolisme) van leucine, isoleucine en valine van de drie vertakte aminozuren (BCAA's) in het lichaam. Het resultaat van deze metabole tekortkoming is dat alle drie BCAA's, evenals een aantal van hun giftige bijproducten (vooral hun overeenkomstige organische zuren), overmatig worden opgehoopt. Bij de klassieke ernstige vorm van de ziekte beginnen de plasma-BCAA-concentraties binnen enkele uren na de geboorte te stijgen. Indien onbehandeld, beginnen de symptomen te verschijnen, vaak binnen de eerste 24 tot 48 uur van het leven.

Manifestaties beginnen met niet-specifieke symptomen van verhoogde neurologische disfunctie en omvatten lethargie, prikkelbaarheid en slechte voeding. snel gevolgd door focale neurologische symptomen zoals abnormale bewegingen, verhoogde spasticiteit en kort daarna epilepsie en coma. Indien onbehandeld, is progressieve hersenbeschadiging onvermijdelijk, en de dood treedt meestal binnen enkele weken of maanden op. Het enige specifieke kenmerk dat uniek is voor de ziekte, is de ontwikkeling van een karakteristieke geur die lijkt op ahornsiroop, dat het gemakkelijkst wordt aangetroffen in urine en oorsmeer, en binnen een dag of twee na de geboorte van een baby kan ruiken. De toxiciteit is het gevolg van de schadelijke effecten van leucine op de hersenen, vergezeld van ernstige ketoacidose veroorzaakt door de ophoping van drie vertakte ketozuren (BCKA).

De aandoening kan met succes worden behandeld met een speciaal dieet waarin de drie BCAA's strak worden gecontroleerd. Maar zelfs met behandeling blijven patiënten van alle leeftijden met ahornsiroopziekte een hoog risico lopen om acuut te ontwikkelen metabole decompensatie (metabole crises), vaak veroorzaakt door infectie, trauma, weigering om te eten (vasten), of zelfs psychologische spanning. Tijdens deze episodes is er een snelle, plotselinge stijging van de aminozuurspiegels, die onmiddellijke medische aandacht vereist.

Er zijn drie of misschien vier soorten van deze ziekte: het klassieke type; een intermediair type, een intermitterend type en mogelijk een thiamine-responsief type. Elk van de verschillende subtypes van ahornsiroopziekte heeft verschillende niveaus van resterende enzymactiviteit, die aanleiding geven tot verschillende gradaties van ernst en beginleeftijd. Alle vormen worden autosomaal recessief overgeërfd.

Tekenen en symptomen

Symptomen en ernst van ahornsiroopziekte variëren sterk van patiënt tot patiënt en zijn sterk afhankelijk van de hoeveelheid resterende enzymactiviteit.

Klassieke vorm de ziekte is de meest voorkomende en meest ernstige vorm van de ziekte, gekenmerkt door een gebrek aan enzymactiviteit. Bij de meeste kinderen met de klassieke ziekte verschijnen binnen 2-3 dagen nauwelijks merkbare. niet-specifieke symptomen; deze omvatten slechte fles of borstvoeding en verhoogde lethargie en prikkelbaarheid. Naarmate de voeding afneemt, gaat de toestand van de baby verder achteruit, neurologische symptomen, waaronder abnormale bewegingen, evenals verhoogde hypertensie en spasticiteit, vordert naar epilepsie en coma.

Er kunnen tijdelijke episodes van extreme hypotensie optreden. Uiteindelijk wordt de centrale neurologische functie aangetast, met ademhalingsfalen en overlijden. Tegen de tijd dat vroege symptomen verschijnen, kan de karakteristieke geur van ahornsiroop worden gedetecteerd in serum, zweet en urine. Het is afkomstig van een van de organische BCKA-zuren die zijn afgeleid van de overeenkomstige BCAA's die zich ophopen wanneer de aandoening uit de hand loopt. Geur kan meestal niet worden gedetecteerd tijdens perioden van metabole stabiliteit.

Na behandeling en stabilisatie van de aandoening is er een levenslange dreiging van een plotselinge of geleidelijke terugval. metabole decompensatie, wat resulteert in de terugkeer van alle symptomen die kenmerkend zijn voor onbehandelde gevallen ziekte. De voedselinname van BCAA's moet strikt worden gecontroleerd. Maar zelfs zonder veranderingen in het dieet kunnen metabole crises optreden, veroorzaakt door een onbalans tussen: inherente resterende enzymactiviteit en verhoogde afgifte van BCAA-eiwit uit weefsels als gevolg van verhoogde afbraak (katabolisme). Een toename van de snelheid van katabolisme kan onmerkbaar optreden of zich snel ontwikkelen gedurende metabole stress, inclusief infectie, zelfs bij zeer milde, psychologische of fysieke stress, verwonding of honger. Deze episodes worden gekenmerkt door het begin van symptomen die typisch zijn in onbehandelde gevallen en die te wijten zijn aan verhoogde BCAA's, vooral leucine en de drie geassocieerde BCKA's. Elke episode kan uitmonden in een stofwisselingscrisis en moet even krachtig worden behandeld als elke episode bij een pasgeborene. Mensen met het klassieke type ziekte kunnen een mate van verstandelijke beperking vertonen en een verscheidenheid aan gedragsproblemen vertonen, waaronder: aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD), impulsiviteit, angst en/of depressie en epilepsie.

Bijkomende complicaties van de klassieke aandoening zijn onder meer gegeneraliseerd botverlies (osteoporose), die vatbaar kunnen zijn voor fracturen en ontstekingen alvleesklier (pancreatitis). Sommige mensen kunnen een verhoogde druk in de schedel ontwikkelen (intracraniële hypertensie), die hoofdpijn veroorzaakt die soms gepaard gaat met misselijkheid en braken.

Tussenvorm de aandoening wordt gekenmerkt door hogere niveaus van resterende enzymactiviteit dan in de klassieke vorm. Het begin en de symptomen van intermediaire wedge-siroopziekte kunnen neonataal zijn, maar bij de meeste kinderen wordt de ziekte tussen 5 maanden en 7 jaar gediagnosticeerd. Symptomen, wanneer ze zich voordoen, zijn vergelijkbaar met die van de klassieke vorm en kunnen zijn:

• lethargie;
• voedingsproblemen;
• slechte groei;
• ataxie;
• acute metabole crises die leiden tot epileptische aanvallen, coma, hersenbeschadiging en, in zeldzame gevallen, levensbedreigende neurologische complicaties.

Opgemerkt moet worden dat patiënten met een tussenvorm vatbaar zijn voor dezelfde mate van neurologische complicaties en extreme acidoseals patiënten met het klassieke type ziekte. Oorsmeer, zweet en urine hebben de karakteristieke geur van ahornsiroop. Sommige getroffen kinderen kunnen tot op latere leeftijd asymptomatisch blijven.

Intermitterend type de ziekte wordt meestal gekenmerkt door normale groei en mentale ontwikkeling, en zieke mensen kunnen vaak normale eiwitniveaus in hun voeding tolereren. Symptomen worden veroorzaakt door dezelfde stressoren als bij het klassieke type. Thiamine-responsieve ziektevorm reageert op behandeling met thiamine (vitamine B1). Thiamine speelt een rol in het BCAA-enzymcomplex. De symptomen en het klinische verloop van een op thiamine reagerende aandoening lijken op een intermediair type ziekte en zijn zelden aanwezig tijdens de neonatale periode. Getroffen kinderen reageren op hoge doses thiamine, waardoor de resterende enzymactiviteit toeneemt. Geen enkele persoon met thiaminegevoeligheid is behandeld met alleen thiamine - de meesten houden zich aan een combinatie van thiamine met een gedeeltelijk beperkt eiwitdieet.

Oorzaken

De aandoening wordt veroorzaakt door veranderingen (mutaties) in een van de drie verschillende genen: BCKDHA, BCKDHB en DBT. Mutaties in deze genen resulteren in de afwezigheid of afname van de activiteit van de vertakte-keten-complex alfa-ketozuurdehydrogenase-enzymen (BCKAD) bij mensen. Deze enzymen zijn verantwoordelijk voor de afbraak van de vertakte aminozuren leucine, isoleucine en valine, die in alle eiwitten voorkomen. De opeenhoping van deze aminozuren en hun giftige bijproducten (ketozuren) leidt tot ernstige gezondheidsproblemen die verband houden met de ziekte van ahornsiroop. De toxiciteit van deze aminozuren is beperkt tot leucine; in feite worden valine en isoleucine vaak voorgeschreven tijdens de behandeling. De accumulatie van de overeenkomstige ketozuren leidt tot metabole acidose.

De aandoening volgt een autosomaal recessieve overerving. Recessieve genetische aandoeningen treden op wanneer een persoon een niet-werkend gen van elke ouder erft. Als een persoon één werkend gen en één niet-werkend gen voor een ziekte krijgt, dan is de persoon drager van de ziekte, maar meestal asymptomatisch. Het risico dat beide dragerouders een niet-werkend gen doorgeven en dus een ziek kind krijgen is 25% bij elke zwangerschap. Het risico om een ​​drager te krijgen, net als de ouders, is 50% bij elke zwangerschap. De kans dat een kind werkende genen van beide ouders krijgt, is 25%. Het risico is hetzelfde voor mannen en vrouwen.

Getroffen populaties

De geschatte incidentie in de algemene bevolking is 1 op 185.000 levendgeborenen. Ouders die naaste verwanten zijn (bloed broers en zussen) hebben meer kans dan niet-verwante ouders ouders die hetzelfde afwijkende gen hebben, waardoor het risico op kinderen met recessieve genetische wanorde.

Symptomatische aandoeningen

Symptomen van de volgende aandoeningen kunnen vergelijkbaar zijn met die van ahornsiroopziekte. Vergelijkingen kunnen nuttig zijn voor differentiële diagnose.

• Ureumcyclusstoornissen zijn een groep zeldzame aandoeningen die de ureumcyclus beïnvloeden, een reeks biochemische processen waarbij stikstof wordt omgezet in ureum en via de urine uit het lichaam wordt uitgescheiden. Symptomen van alle aandoeningen van de ureumcyclus variëren in ernst en zijn het gevolg van overmatige ophoping van ammoniak in het bloed en lichaamsweefsels (hyperammoniëmie). Veel voorkomende symptomen zijn: gebrek aan eetlust, braken, slaperigheid, epilepsie en/of aan wie. Met de aandoening kan de lever groter worden (hepatomegalie), kunnen levensbedreigende complicaties optreden. Ureumcyclusstoornissen omvatten ornithinetranscarbamylasedeficiëntie: carbamoylfosfaatsynthetasedeficiëntie; tekort aan argininosuccinaatsynthetase (citrullinemie); deficiëntie van argininosuccinaatlyase; arginase-deficiëntie (argininemie); en N-acetylglutamaatsynthetasedeficiëntie.
• Propionzuur acidemie is een zeldzame autosomaal recessief erfelijke stofwisselingsziekte veroorzaakt door een tekort het enzym propionyl-CoA-carboxylase, een van de enzymen die nodig zijn om bepaalde aminozuren. Symptomen verschijnen meestal tijdens de eerste levensweken en kunnen hypotensie, slechte voeding, braken, uitdroging en toevallen, vergezeld van verergering van metabole acidose en vaak met hyperammoniëmie. Gevaarlijke complicaties en coma treden op zonder de juiste behandeling. In mildere gevallen kan de ziekte pas later in de kindertijd verschijnen en gepaard gaan met minder ernstige symptomen en tekenen.
• Methylmalonische acidemie (MMA) is een zeldzame aangeboren stofwisselingsfout waarbij mensen problemen hebben met het metaboliseren van bepaalde eiwitten en vetten in voedsel. Symptomen beginnen meestal in de vroege kinderjaren, maar kunnen latent aanwezig blijven tot de volwassenheid. Tijdens het verloop van de ziekte kunnen patiënten mentale retardatie ontwikkelen, chronische nierziekte, pancreatitis en voedingsproblemen. Mutaties in verschillende genen kunnen MMA veroorzaken en daarom vereist elk type verschillende behandelingen. De steunpilaar van de behandeling is een zorgvuldig uitgebalanceerde dieetbeperking van bepaalde aminozuren; namelijk methionine, threonine, isoleucine en valine. Sommige vereisen specifieke vormen van cobalamine (vitamine B12). Alle MMA's zijn autosomaal recessieve genetische aandoeningen en kunnen worden veroorzaakt door mutaties in vijf verschillende genen: MMAA, MMAB, MMADHC, MCEE en MUT.
• Glycine encefalopathie is een aangeboren stofwisselingsfout die wordt gekenmerkt door de ophoping van grote hoeveelheden van het aminozuur glycine in het bloed en vooral in de cerebrospinale vloeistof (CSF). De metabole blokkade treedt op wanneer glycine wordt omgezet in kleinere moleculen. Er zijn vier vormen van deze aandoening: de relatief veel voorkomende neonatale vorm, de infantiele vorm, de milde episodische vorm en de laat-ontstaan ​​vorm. Veel voorkomende symptomen van de ziekte zijn hypotensie, toevallen, onverklaarde coma en ontwikkelingsachterstand bij pasgeborenen en zuigelingen. Metabole acidose is geen kenmerk van deze aandoening.

Diagnostiek

Diagnose van ahornsiroopziekte is gebaseerd op een analyse van de stamboom, een beoordeling van de geschiedenisgegevens, klinische manifestaties, de resultaten van een analyse van het niveau van aminozuren leucine, isoleucine, valine in het bloed met berekening van de leucine / alanine-verhouding, bepaling van renale excretie van organische zuren - 2-ketoisocaproic, 2-keto-3-methylvaleric, 2- ketoisocaproic zuren. De belangrijkste methoden voor het bevestigen van de diagnose zijn biochemische methoden: tandem-massaspectrometrie (MS / MS), aminozuuranalyse, gaschromatografie-massaspectrometrie.

Ter bevestiging van de diagnose en medische erfelijkheidsadvisering wordt een moleculair genetisch onderzoek uitgevoerd.

De volgende groepen kinderen worden onderzocht op de aandoening:

• kinderen van elke leeftijd uit families met patiënten met deze ziekte (in de eerste plaats de broers en zussen van de patiënt);
• kinderen van de eerste dagen en weken/maanden van het leven, die na een bepaalde periode (soms heel kort, binnen 1-2 dagen), een bevredigende toestand hebben weigering om te eten, braken, prikkelbaarheid of lethargie, hypotensie / dystonie, convulsies, ataxie, coma, metabole acidose, ketonurie, eigenaardige de geur van urine;
• kinderen van elke leeftijd in een staat van ketoacidotische crisis;
• kinderen met een achterstand in de psychomotorische ontwikkeling, met epilepsie, verminderde spierspanning.

Om een ​​diagnose van de ziekte te stellen bij patiënten met klinische symptomen van de ziekte, moeten specifieke diagnostische tests worden overwogen (sterkte A op de Oxford-schaal):

• kwantitatieve bepaling van leucine, isoleucine, valine, alloisoleucine, alanine in het bloed;
• kwantitatieve bepaling van 2-keto-isocapronzuur, 2-keto-3-methylvaleriaanzuur, 2-keto-isovaleriaan, 2-hydroxy-isovaleriaan, 2-hydroxy-isocapron, 2-hydroxy-3-methylvaleriaanzuur in urine;
• identificatie van mutaties in genen BCKDHA of BCKDHB of DBT.

Standaard behandelingen

De behandeling van klassieke, intermediaire, intermitterende en op thiamine reagerende ahornsiroopziekte bestaat uit drie hoofdcomponenten:

1. Levenslange therapie om een ​​acceptabel dieet te behouden;
2. Instandhouding van normale metabolische omstandigheden gedurende het hele leven, inclusief de niveaus van BCAA in het lichaam;
3. Onmiddellijke medische interventie voor metabole crises.

Mensen met de aandoening moeten een eiwitbeperkt dieet volgen dat de hoeveelheid vertakte aminozuren beperkt. Eiwitbeperking moet zo snel mogelijk na de geboorte beginnen om een ​​goede groei en ontwikkeling van de baby te bevorderen. Er zijn kunstmatige (synthetische) formules beschikbaar die alle voedingsstoffen leveren die nodig zijn voor een goede groei en ontwikkeling, maar die vrij zijn van leucine, isoleucine en valine. Dieet is een constant evenwicht tussen het verstrekken van voldoende voedsel, eiwitten en BCAA's om normale groei te ondersteunen en ontwikkeling enerzijds en een poging om ervoor te zorgen dat de toestand en biochemie van de patiënt binnen het therapeutische bereik blijven, met een andere. Het is vooral belangrijk om de hoeveelheid leucine in de voeding te beperken. Drie aminozuren zijn essentiële voedingsstoffen. Ze worden afzonderlijk in kleine hoeveelheden aan het dieet toegevoegd, afhankelijk van hun plasmaspiegels. De hoeveelheid leucine, isoleucine en valine die een kind kan verdragen, hangt af van de resterende enzymactiviteit. Getroffen kinderen moeten regelmatig worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat hun dieet adequaat is en dat de aminozuurspiegels binnen aanvaardbare normale waarden blijven.

Sommige artsen bevelen een proeftherapie met thiamine aan om te bepalen of de patiënt op thiamine reageert. Geen enkele persoon met de ziekte werd echter uitsluitend met thiamine behandeld.

Zelfs als patiënten strikt een speciaal dieet volgen, blijft het risico op een metabole crisis altijd bestaan. Episodes van metabole crisis vereisen onmiddellijke medische aandacht om de niveaus van BCAA's, met name leucine, in het bloed te verlagen. Er worden verschillende methoden gebruikt om het leucinegehalte in het bloedplasma te verlagen, waaronder dialyse of een proces, wanneer: waarbij bloed uit het lichaam wordt verwijderd en door een filter wordt geleid voordat het wordt teruggevoerd naar het lichaam (hemofiltratie).

Het doel van agressieve therapie voor metabole crises is om te proberen de toename van eiwitkatabolisme, de belangrijkste oorzaak van dergelijke episodes, te verminderen en vervolgens om te keren. Dit betekent dat ELKE methode voor het verhogen van calorieën, het verminderen van eiwitkatabolisme (voor energiebehoeften) gunstig kan zijn. Dit omvat een hoge inname van glucose met intraveneuze glucose, indien nodig met toevoeging van "glucose-insuline", aangezien het bekend is dat insuline de endogene eiwitsynthese verbetert. Intraveneus vet is een andere belangrijke bron van calorieën. Daarnaast is het belangrijk om alle andere aminozuren in voldoende hoeveelheden aan te bieden om nieuwe eiwitten te synthetiseren. Dit wordt bereikt door oordeelkundig gebruik van IV parenterale voeding met behulp van leucine-vrije oplossingen. Veel ziekenhuizen kunnen algemene parenterale voedingsoplossingen gebruiken die het aminozuur met vertakte keten missen. Bovendien kan insuline worden gebruikt om een ​​metabolisch proces te stimuleren dat bekend staat als anabolisme. Tijdens anabolisme worden aminozuren en andere verbindingen gesynthetiseerd om nieuwe spier- en andere eiwitten te vormen, evenals een grote verscheidenheid aan andere verbindingen.

Andere behandelingen zijn symptomatisch en ondersteunend.

Voorspelling

De prognose van de toestand en het niveau van mentale ontwikkeling van patiënten hangt af van vele factoren: de vorm van de ziekte en de bijbehorende ernst van het enzymdefect; timing van aanvang en adequaatheid van gespecialiseerde behandeling; de effectiviteit van intensieve therapie van ketoacidotische crises die leiden tot hersenoedeem en diepe schade aan het centrale zenuwstelsel. De prognose van de ziekte is relatief gunstig met een vroege diagnose en zorgvuldige metabole controle.