Meckel's syndroom: wat is het, oorzaken, symptomen, behandeling, prognose

Wat is het Meckel-syndroom?

Meckel-syndroom Is een zeldzame erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door afwijkingen die meerdere lichaamssystemen aantasten. Patiënten met het Meckelsyndroom ervaren doorgaans drie klassieke symptomen: uitpuilen van een deel van de hersenen en de omliggende membranen (meningie) door een defect in de achterkant van de schedel (encefalocele), meerdere cysten in de nieren (cystische nierziekte), en extra vingers en tenen (polydactylie). Getroffen kinderen of foetussen kunnen ook aandoeningen hebben die het hoofd en gezicht (craniofaciale), lever, longen, hart en urinewegen aantasten. Gebrek aan vruchtwater rond de foetus (oligohydramnion) veroorzaakt onvolledige longontwikkeling (pulmonale hypoplasie).

Vanwege deze ernstige gezondheidsproblemen leven baby's met het Meckel-syndroom niet langer dan een paar dagen of weken. De meeste getroffen baby's sterven aan nierfalen of luchtwegaandoeningen. Ouders besluiten soms om de zwangerschap af te breken als tijdens de zwangerschap de foetus wordt gediagnosticeerd met het Meckel-syndroom.

Meckel-syndroom wordt overgeërfd als een autosomaal recessieve aandoening via dertien genen: B9D1, B9D2, CC2D2A, CEP290, MKS1, RPGRIP1L, TCTN2, TCTN3, TMEM67, TMEM107, TMEM216, TMEM231 en TMEM237.

Het eerste rapport over het syndroom van Meckel werd in 1822 gepubliceerd door Johann Friedrich Meckel. In 1934 G. B. Gruber publiceerde rapporten over mensen met het syndroom van Meckel en noemde de aandoening splanchnocystische dysencefalie. De aandoening wordt ook vaak het Meckel-Gruber-syndroom genoemd.

Tekenen en symptomen

De specifieke symptomen die gepaard gaan met het Meckel-syndroom variëren sterk van persoon tot persoon. Getroffen kinderen zullen niet alle hieronder beschreven symptomen hebben. Aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, de longen of de nieren leiden altijd tot perinatale sterfte.

De meest voorkomende afwijking van het centrale zenuwstelsel die verband houdt met het Meckel-syndroom is het achterhoofd encefalocele, een aandoening waarbij een baby wordt geboren met een scheur in de schedel (d.w.z. een deel van een of meer van de platen waaruit de schedel bestaat, is niet verzegeld). De membranen die de hersenen (hersenvliezen) en hersenweefsel bedekken, steken vaak door deze opening uit. Occipitale encefalocele kan ervoor zorgen dat overtollig hersenvocht (CSF) zich ophoopt in de schedel, wat druk op het hersenweefsel veroorzaakt (waterhoofd). Bijkomende aandoeningen van het centrale zenuwstelsel die kunnen optreden bij kinderen met het Meckel-syndroom zijn onder meer de afwezigheid van het grootste deel van de hersenen, schedel en hoofdhuid (anencefalie), afwezigheid van de middellijn van de achterhersenen (agenese van de cerebellaire vermis), en een aandoening die bekend staat als microcefalie, waarbij de hoofdomtrek kleiner is dan wat zou worden verwacht voor leeftijd en geslacht kind.

Getroffen kinderen kunnen karakteristieke gelaatstrekken hebben, waaronder:

• abnormaal kleine kaak (micrognathie);
• vergrote, laag geplaatste en lelijke oren;
• gespleten gehemelte;
• hazenlip;
• schuin voorhoofd;
• korte nek.

Getroffen kinderen kunnen oogafwijkingen hebben, waaronder abnormaal kleine ogen (microftalmie) en onderontwikkelde oogzenuwen (oogzenuwhypoplasie of coloboom). Meerdere cysten in de nieren (multicysteuze nierdysplasie) zijn het meest voorkomende symptoom dat wordt geassocieerd met het Meckel-syndroom. De aandoening wordt gekenmerkt door normaal nierweefsel dat wordt vervangen door met vocht gevulde zakjes of cysten van verschillende groottes die groter worden (10 tot 20 keer groter dan normaal) naarmate ze vorderen ziekten. Symptomen die gepaard gaan met cystische nierziekte zijn onder meer verlies van nierfunctie, leidend tot eindstadium nierfalen.

De getroffenen kunnen ook extra vingers en tenen hebben (polydactylie). Bijkomende misvormingen van het skelet zijn onder meer het buigen van de lange botten van de armen en benen, kromming van de vijfde teen (clinodactylie), versmelting van de tenen/voeten (syndactylie) en klompvoet.

Sommige mensen kunnen afwijkingen aan de urinewegen hebben, waaronder het onvermogen van een of beide testikels om in het scrotum af te dalen (cryptorchisme), onderontwikkelde blaas en onvolledige ontwikkeling van de geslachtsorganen.

Sommige getroffen kinderen kunnen aandoeningen hebben die andere delen van het lichaam aantasten, waaronder: lever, longen of hart. Er kan fibreus weefsel in de lever verschijnen (leverfibrose) en vergroting (dilatatie) en een overmatig aantal kleine passages die gal van de lever naar de dunne darm vervoeren (galwegen). De longen kunnen onderontwikkeld zijn en de structuur die de ingang van het strottenhoofd bedekt bij inslikken, kan open worden (gespleten epiglottis). Milt kan afwezig zijn (asplenie) of aanwezig zijn als meerdere kleine milten in plaats van één (polysplenie).

Hartafwijkingen kunnen atriale en ventriculaire septumdefecten (ASS en VSD) en open ductus arteriosus of andere meer complexe misvormingen omvatten. ASS wordt gekenmerkt door een abnormale opening in het fibreuze septum dat de twee bovenste kamers (atria) van het hart scheidt. VSD's worden gekenmerkt door een abnormale opening in het septum die de twee onderste kamers van het hart (ventrikels) scheidt. De grootte, locatie en aard van het septumdefect en eventuele bijbehorende afwijkingen bepalen de ernst van de symptomen. Patent ductus arteriosus is een aandoening waarbij een kanaal (kanaal) tussen een bloedvat, die naar de longen (longslagader) en de hoofdslagader van het lichaam (aorta) leidt, niet kan sluiten na geboorte.

Oorzaken

Het syndroom van Meckel kan worden veroorzaakt door veranderingen (mutaties) in dertien genen: B9D1, B9D2, CC2D2A, CEP290, MKS1, RPGRIP1L, TCTN2, TCTN3, TMEM67, TMEM107, TMEM216, TMEM231 en TMEM237. Mutaties in deze 13 genen zijn goed voor 75 procent van alle gevallen; de overige 25 procent heeft onbekende genetische oorzaken. De meeste van deze genen zijn ook verantwoordelijk voor een neurologische aandoening genaamd Het syndroom van Joubertwat leidde tot het concept dat het syndroom van Meckel de extreem dodelijke vorm van het syndroom van Joubert is.

Van de eiwitten die door deze genen worden geproduceerd, is bekend dat ze invloed hebben op cellulaire structuren of functies die primaire trilhaartjes worden genoemd. Cilia zijn microscopische projecties die uitsteken uit het oppervlak van de cel en helpen informatie door te geven langs signaalroutes. Cilia zijn belangrijk voor veel celfuncties, in veel soorten cellen, vooral in de nieren, lever, ogen en hersenen. Mutaties in deze genen veroorzaken problemen in de functie van de primaire trilhaartjes, wat resulteert in verschillende defecten afhankelijk van het celtype. Vroege defecte ciliaire functie kan de oorzaak zijn van ontwikkelingsafwijkingen, vooral in de nieren, hersenen, ledematen en het hart.

Het Meckel-syndroom wordt overgeërfd als een autosomaal recessieve genetische aandoening. Recessieve genetische aandoeningen treden op wanneer een persoon hetzelfde veranderde gen voor één eigenschap van elke ouder erft. Als een persoon één werkend gen en één niet-werkend gen voor een ziekte krijgt, dan is de persoon drager van de ziekte, maar meestal asymptomatisch. Het risico dat beide dragerouders een niet-werkend gen doorgeven en dus een ziek kind krijgen is 25% bij elke zwangerschap. Het risico om een ​​drager te krijgen, net als de ouders, is 50% bij elke zwangerschap. De kans dat een kind van beide ouders normale genen krijgt, is 25%. Het risico is hetzelfde voor mannen en vrouwen.

Ouders die naaste familieleden (broers en zussen) zijn, hebben meer kans dan niet-verwante ouders ouders die hetzelfde afwijkende gen hebben, waardoor het risico op een kind met een recessieve genetische wanorde.

Getroffen populaties

Het syndroom van Meckel treft mannen en vrouwen in gelijke aantallen. In de medische literatuur zijn meer dan 200 gevallen gemeld. De geschatte incidentie van het Meckelsyndroom in verschillende regio's van de wereld varieert van 1 op 13.250 tot 1 op 140.000 levendgeborenen. De aandoening komt vaker voor bij de Finse bevolking vanwege het stichtereffect, met een frequentie van 1 op 9000 en 1 op 3000 van Belgische afkomst. Bij Gujarati-mensen heeft de ziekte echter een prevalentie van 1 op 1.300. De stoornis komt vaker voor in het kader van verwantschapsverbintenissen.

Symptomatische aandoeningen

Symptomen van de volgende aandoeningen kunnen vergelijkbaar zijn met die van het syndroom van Meckel. Vergelijkingen kunnen nuttig zijn voor differentiële diagnose:

• Smith-Lemli-Opitz-syndroom (7-dehydrocholesterolreductasedeficiëntie) is een zeldzame erfelijke ontwikkelingsstoornis die wordt gekenmerkt door meerdere aangeboren aandoeningen. Symptomen kunnen zijn: karakteristieke gelaatstrekken, microcefalie, kleine gestalte, mentale retardatie, extra vingers of tenen (polydactylie), verlies van gezichtsvermogen, onvolledige ontwikkeling van de mannelijke geslachtsdelen, korte neus met verplaatste neusgaten en stenose de poortwachter. Sommige patiënten kunnen hersen- of hartafwijkingen hebben. De specifieke symptomen die bij elke persoon horen, variëren sterk. Het Smith-Lemli-Opitz-syndroom wordt autosomaal recessief overgeërfd.
• Trisomie 13 (Patau-syndroom) is een chromosomale aandoening waarbij chromosoom 13 geheel of gedeeltelijk drie keer wordt gedupliceerd (trisomie), in plaats van twee keer in de cellen van het lichaam. Bij sommige getroffen individuen kan slechts een percentage cellen een extra chromosoom 13 bevatten (mozaïek), terwijl andere cellen een normaal chromosoompaar bevatten. Bij mensen met trisomie 13 kan het bereik en de ernst van de bijbehorende symptomen en tekenen afhangen van: de specifieke locatie van het gedupliceerde (trisomische) deel van chromosoom 13, evenals het percentage cellen met afwijkingen. Bij veel getroffen zuigelingen en kinderen kunnen deze afwijkingen echter ontwikkelingsachterstanden, ernstige mentale achterstand, ongewoon kleine ogen (microftalmie), een abnormale depressie in de bovenlip (gespleten lip), onvolledige sluiting van het gehemelte (gespleten gehemelte), niet-ingedaalde testikels (cryptorchidisme) bij mannen, en extra vingers en tenen (polydactylie). Er kunnen ook aanvullende craniofaciale misvormingen aanwezig zijn, zoals een relatief kleine kop (microcefalie); brede platte neus; wijd uitstaande ogen; verticale huidplooien die de ogen bedekken; binnenhoeken (epische plooien); defecten van de hoofdhuid; en lelijke, laag aangezette oren. Getroffen kinderen kunnen ook een onvolledige ontwikkeling van bepaalde hersengebieden hebben (bijv. de voorhersenen); nierafwijkingen; aangeboren hartafwijkingen. Levensbedreigende complicaties kunnen optreden tijdens de kindertijd of vroege kinderjaren.
• Korte rib syndroom — polydactylie zijn een groep zeldzame skeletaandoeningen die worden gekenmerkt door groeistoornissen die leiden tot: korte gestalte, smalle borstkas en abnormaal korte ribben, evenals extra vingers en benen. Er is een significante overlap in symptomen die gepaard gaan met het korte-ribsyndroom, polydactylie. Extra tekens kunnen zijn: polycysteuze nierziekte, onderontwikkeling (hypoplasie) van de longen, afwijkingen van het urogenitale systeem, afwijkingen van het centrale zenuwstelsel, ontwikkelingsachterstanden, hazenlip en gespleten gehemelte. Ernstige vormen van korte-ribsyndroom - polydactylie omvatten Saldino-Noonan, Mayevsky, Verma-Naumov en Biemer-Langer-syndroom. Deze aandoeningen worden autosomaal recessief overgeërfd.

Diagnostiek

De diagnose Meckelsyndroom wordt vaak gesteld door middel van echografie tijdens de zwangerschap of bevalling, met zorgvuldig klinisch onderzoek. Moleculair genetisch onderzoek kan worden gebruikt om de diagnose te bevestigen en om erfelijkheidsadvisering uit te voeren. Prenatale diagnose is beschikbaar met echografie al vanaf 14 weken zwangerschap, die bepaalde afwijkingen kan detecteren (bijvoorbeeld encefalocele, polydactylie, cystische nierschade en oligohydramnion). Chromosomale analyse kan worden gedaan om trisomie 13 uit te sluiten. Om het Smith Lemli-Opitz-syndroom uit te sluiten, kan een biochemisch onderzoek worden uitgevoerd.

Standaard behandelingen

Er is momenteel geen remedie voor het Meckel-syndroom. De aandoening is blijvend dodelijk als gevolg van: nierfalen en hypoplasie van de longen. De behandeling is symptomatisch en ondersteunend. Genetische counseling wordt aanbevolen voor gezinnen.

Voorspelling

De aandoening is dodelijk in de baarmoeder of in de zeer vroege neonatale periode met pulmonale hypoplasie en nierfalen als belangrijkste oorzaken van vroegtijdig overlijden.