Mucopolysacharidose: wat is het, typen, symptomen, behandeling, prognose

Wat is mucopolysacharidose?

Mucopolysacharidoses (afgekort IPU)Is een groep erfelijke stofwisselingsziekten die wordt veroorzaakt door de afwezigheid of storing van bepaalde enzymen, nodig voor het lichaam om moleculen, glycosaminoglycanen genaamd, af te breken, lange ketens van suikers (koolhydraten) in elk van de van onze cellen. Deze cellen helpen bij het opbouwen van botten, kraakbeen, pezen, hoornvlies, huid en bindweefsel. Glycosaminoglycanen (voorheen mucopolysacchariden genoemd) worden ook aangetroffen in de vloeistof die de gewrichten smeert.

Patiënten met mucopolysaccharidose produceren ofwel niet genoeg van een van de 11 enzymen die nodig zijn om af te breken deze suikerketens in eiwitten en eenvoudigere moleculen, of ze produceren enzymen die niet goed werken manier. Na verloop van tijd hopen deze glycosaminoglycanen zich op in bloedcellen, de hersenen en het ruggenmerg en in bindweefsels. Het resultaat is permanente, progressieve celbeschadiging die het uiterlijk aantast menselijke, fysieke vermogens, het functioneren van organen en systemen en, in de meeste gevallen, mentale ontwikkeling. Symptomen kunnen vergelijkbaar of verschillend zijn voor verschillende soorten stoornissen.

Mucopolysaccharidoses worden ingedeeld in een bredere groep van ziekten, genaamd: lysosomale stapelingsziekten. Dit zijn ziekten waarbij een groot aantal moleculen, die gewoonlijk in kleinere delen uiteenvallen tijdens intracellulaire compartimenten, lysosomen genaamd, hopen zich in schadelijke hoeveelheden op in de cellen en weefsels van het lichaam, vooral in lysosomen. De belangrijkste functie van lysosomen is het verteren van niet-functionele cellen en andere materialen (inclusief bacteriën en celresten).

Een andere lysosomale stapelingsziekte die vaak wordt verward met mucopolysaccharidose is mucolipidose. Bij deze ziekte hoopt zich, naast kleinere koolhydraten, suikers genaamd, een overmatige hoeveelheid vetstoffen op die bekend staan ​​als lipiden (een ander belangrijk bestanddeel van levende cellen). Patiënten met mucolipidose kunnen gemeenschappelijke klinische kenmerken hebben die verband houden met mucopolysacharidose (bepaalde gelaatstrekken, botafwijkingen en hersenbeschadiging), maar deze ziekten verscheidene.

Tekenen en symptomen

Mucopolysaccharidoses hebben veel gemeenschappelijke klinische kenmerken, maar in verschillende mate van ernst. Deze kenmerken kunnen al dan niet duidelijk zijn bij de geboorte, maar vorderen omdat de accumulatie van glycosaminoglycaan de botten, de skeletstructuur, het bindweefsel en de organen aantast. De leeftijd waarop symptomen optreden varieert sterk.

Neurologische symptomen en complicaties kunnen schade aan neuronen omvatten (gespecialiseerde zenuwcellen die signalen door het hele lichaam verzenden en ontvangen). Pijn en verminderde motorische functie (het vermogen om spierbewegingen te starten en te beheersen) kunnen het resultaat van compressie van zenuwen of zenuwwortels in het ruggenmerg of in de perifere zenuw systeem. Het perifere zenuwstelsel verbindt de hersenen en het ruggenmerg met sensorische organen zoals de ogen, evenals met andere organen, spieren en weefsels door het hele lichaam. Mensen met MPS kunnen een normale intelligentie hebben of een ernstige mentale achterstand, ontwikkelingsachterstanden of ernstige gedragsproblemen hebben. Veel mensen hebben problemen met hyperactiviteit, depressie, spraak- en gehoorproblemen. Hydrocephalus, een overmatige ophoping van hersenvocht in de hersenen, wat kan leiden tot: verhoogde intracraniale druk, vaak aangetroffen in sommige mucopolysaccharidosen.

Lichamelijke symptomen omvatten meestal ruwe gelaatstrekken (waaronder een platte neusbrug, dikke lippen en een vergrote mond en tong), een kleine gestalte met een onevenredige korte torso (dwerggroei), abnormale grootte en/of vorm van botten (dysplasie) en andere skeletonregelmatigheden, verdikte huid, vergrote organen, zoals hoe lever of milt, hernia's, urine-incontinentie en overmatig lichaamshaar. Korte en vaak klauwachtige handen, progressieve gewrichtsstijfheid en carpaal tunnel syndroom kan de handmobiliteit en functie beperken. Recidiverende luchtweginfecties, obstructief longziekten en obstructieve slaapapneu. Veel patiënten lijden ook aan hartaandoeningen, vaak vergrote of beschadigde hartkleppen. Mensen met MPS hebben ook een aanzienlijk kortere levensduur.

Soorten mucopolysaccharidosen

Er zijn zeven verschillende klinische typen en talrijke subtypen van mucopolysaccharidosen geïdentificeerd. Hoewel elke mucopolysaccharidose (MPS) klinisch anders is, ervaren de meeste mensen een periode van normale ontwikkeling gevolgd door een achteruitgang van de fysieke en/of mentale functie.

MPS ik typ historisch verdeeld in drie brede groepen op basis van de ernst van de symptomen - Gurler, Gurler-Scheie en Sheye (in afnemende volgorde van ernst). (Het Scheie-syndroom was voorheen bekend als type V MPS voordat het werd opgenomen in type I MPS.) Type I mucopolysaccharidose kan worden gezien als een continu spectrum ziekten, met de zwaarst getroffen patiënten aan de ene kant en minder ernstig getroffen (verzwakte) aan de andere kant, en daartussen een breed scala aan verschillende graden van ernst. Alle mensen met MPS I missen of hebben onvoldoende niveaus van het enzym alfa-L-iduronidase, dat nodig is om glycosaminoglycanen af ​​te breken.

Kinderen met MPS l vertonen vaak geen symptomen bij de geboorte, maar krijgen complicaties na het eerste levensjaar. Neurologische symptomen kunnen hydrocephalus (overmatige ophoping van cerebrospinale vloeistof in de hersenen), een vergroot hoofd en opaciteit van het hoornvlies omvatten naarmate het kind ouder wordt. Andere veel voorkomende neurologische complicaties kunnen zijn: visuele beperking en verlies van gezichtsvermogen, carpaaltunnelsyndroom of andere zenuwcompressie en beperking van de gewrichtsmobiliteit.

• Kinderen met minder ernstige MPS l kunnen een normale intelligentie of milde tot matige verstandelijke beperkingen of leerproblemen hebben. Sommige kinderen kunnen psychische problemen hebben. Tijdens de adolescentie, ademhalingsproblemen, slaapapneu en hart-en vaatziekten. Mensen met de minst ernstige MPS kunnen tot in de volwassenheid overleven, terwijl anderen in dit spectrum tot in hun late tienerjaren of in de twintig kunnen leven.
• Bij de meest ernstige vorm van MPS I (syndroom van Hurler) manifesteert een ontwikkelingsachterstand zich aan het einde van het eerste levensjaar. Kinderen tussen de leeftijd van 2 en 4 jaar stoppen meestal met ontwikkelen. Dit wordt gevolgd door een progressieve afname van de mentale capaciteit en verlies van fysieke vaardigheden. De tong kan beperkt zijn door gehoorverlies. Lichamelijke symptomen zijn onder meer groeiachterstand tot het einde van het eerste levensjaar, kleine gestalte, meerdere skeletafwijkingen, hernia's, duidelijke gelaatstrekken en vergrote organen. Sommige baby's vinden het misschien moeilijk om te voeden. Kinderen met ernstige MPS I overlijden vaak voor de leeftijd van 10 jaar als gevolg van obstructieve luchtwegaandoeningen, luchtweginfecties of hartcomplicaties.

MPS type II (ook wel genoemd jager syndroom) wordt veroorzaakt door een tekort aan het enzym iduronaat-2-sulfatase (dat glycosaminoglycanen, heparinesulfaat en dermatansulfaat in cellen afbreekt). Hoewel het ooit in twee groepen werd verdeeld op basis van de ernst van de symptomen, wordt type II mucopolysaccharidose ook beschouwd als een continu spectrum van ziekten. MPS II is de enige mucopolysacharidose waarbij alleen de moeder het defecte gen kan doorgeven aan haar zoon (de zogenaamde X-gebonden recessieve overerving). De ziekte komt bijna uitsluitend voor bij jonge mannen, hoewel er gevallen zijn gemeld bij vrouwen.

• Kinderen met ernstiger MPS type II hebben veel van dezelfde neurologische en fysieke kenmerken die geassocieerd zijn met ernstig MPS type I, maar met mildere symptomen. De ziekte begint meestal tussen de leeftijd van 2 en 4 jaar. Een verminderde ontwikkeling wordt meestal gezien tussen de leeftijd van 18 en 36 maanden, gevolgd door een progressief verlies van vaardigheden. Andere neurologische symptomen kunnen zijn: verhoogde intracraniale druk, gewrichtsstijfheid, retinale degeneratie en progressief gehoorverlies. Witachtige huidlaesies zijn te vinden op de schouders, rug en bovenste ledematen. De dood treedt meestal op de leeftijd van 15 jaar op door ziekten van de bovenste luchtwegen of cardiovasculair falen.
• Kinderen met minder ernstige MPS II worden vaak gediagnosticeerd in het tweede decennium van hun leven. Intelligentie en sociale ontwikkeling worden niet beïnvloed. De lichamelijke handicaps bij deze kinderen zijn minder duidelijk en verlopen veel langzamer, en skeletproblemen kunnen minder ernstig zijn. Personen met minder ernstige MPS II kunnen 50 jaar of ouder worden, hoewel ademhalings- en hartcomplicaties kunnen bijdragen aan vroegtijdig overlijden.

MPS-type III (ook wel genoemd syndroom Sanfilippo) wordt gekenmerkt door ernstige neurologische symptomen, waaronder progressieve Dementie, agressief gedrag, hyperactiviteit, epilepsie, enige doofheid en verlies van gezichtsvermogen, en een onvermogen om langer dan een paar uur achter elkaar te slapen. Mucopolysaccharidose type III treft kinderen anders en verloopt bij sommige kinderen sneller dan bij andere. De vroege ontwikkeling van mentale en motorische vaardigheden kan enigszins vertraagd zijn. Bij zieke kinderen is er een duidelijke afname van het leervermogen tussen de leeftijd van 2 en 6 jaar, gevolgd door mogelijk verlies van taalvaardigheid en gedeeltelijk of volledig gehoorverlies. Deze kinderen hebben de neiging om eerst de geleerde woorden te verliezen en daarna de motorische functie. Sommige kinderen leren misschien nooit praten. Naarmate de ziekte voortschrijdt, worden kinderen onstabieler op hun benen en kunnen de meesten van hen niet lopen op de leeftijd van 10.

De levensverwachting van patiënten met type III MPS is zeer divers. De meeste mensen met MPS III leven in de adolescentie en sommigen worden 20-30 jaar oud.

Er zijn vier verschillende subtypes van type III mucopolysaccharidose, elk veroorzaakt door een verandering in een ander enzym dat nodig is om de suikerketen van heparansulfaat volledig af te breken. Er is weinig klinisch verschil tussen deze vier typen, maar de symptomen lijken het ernstigst te zijn en lijken sneller te vorderen bij kinderen met type A.

• MPS IIIA wordt veroorzaakt door een ontbrekend of veranderd enzym heparan N- sulfaat.
• MPS IIIB wordt veroorzaakt door de afwezigheid of deficiëntie van het enzym alfa N- acetylglucosaminidase.
• MPS IIIC is het gevolg van de afwezigheid of wijziging van het acetyl-CoA-enzym: alfa-glucosaminide-acetyltransferase
• MPS IIID wordt veroorzaakt door een gebrek of tekort aan een enzym N- acetylglucosamine-6-sulfaat.

MPS IV-type (ook wel genoemd Morquio-syndroom) heeft twee subtypes, die voortkomen uit de afwezigheid of het ontbreken van enzymen N- acetylgalactosamine-6-sulfatase (type A) of bèta-galactosidase (type B), nodig om de suikerketen van keratansulfaat af te breken. De klinische symptomen zijn vergelijkbaar voor beide typen, maar minder uitgesproken bij type IVB MPS. Begin tussen 1 en 3 jaar. Neurologische complicaties zijn onder meer compressie van de spinale zenuw en zenuwwortel als gevolg van extreme, progressieve skeletveranderingen, evenals gehoorverlies en troebelheid van het hoornvlies.

Lichamelijke groei vertraagt ​​en stopt vaak op 8-jarige leeftijd. Onder de vele skeletafwijkingen die worden gezien bij mensen met het Morquio-syndroom, kunnen botten die de verbinding tussen hoofd en nek stabiliseren, misvormd zijn (odontoïde hypoplasie) en een chirurgische ingreep genaamd cervicale fusie kan levensreddend zijn te kind. Andere skeletveranderingen zijn onder meer een vooruitstekend borstbeen, een gebogen ruggengraat van links naar rechts en van achteren naar voren, en een misvorming van het kniegewricht (wanneer de knieën voorover buigen en elkaar raken). Beperkte ademhaling, gewrichtsstijfheid en hartaandoeningen komen ook vaak voor. Kinderen met ernstiger MPS type IV kunnen niet ouder worden dan 20-30 jaar.

MPS VI-type (ook wel genoemd Maroto-Lamy-syndroom) wordt veroorzaakt door onvoldoende enzym N- acetylgalactosamine-4-sulfatase. Type VI MPS heeft verschillende ernstige symptomen. Hoewel kinderen meestal een normale intellectuele ontwikkeling hebben, delen ze veel van de algemene lichamelijke symptomen die worden aangetroffen bij ernstige mucopolysaccharidose type I. Naast veel van de neurologische complicaties die worden gezien bij andere MPS-stoornissen, kunnen mensen met type VI MPS er is een verdikking van de dura mater (het membraan dat de hersenen en het ruggenmerg omringt en beschermt), wat kan leiden tot doofheid. Oogproblemen zijn onder meer troebelheid van het hoornvlies, glaucoom (een groep ziekten die de oogzenuw beschadigen), zwelling van de oogzenuw of schijf en degeneratie van de oogzenuw.

De groei is in het begin normaal bij kinderen, maar stopt abrupt op de leeftijd van 8 jaar. Skeletveranderingen zijn progressief en dit beperkt de beweging. Bijna alle kinderen hebben een vorm van hartziekte, meestal met klepdisfunctie.

MPS VII-type (ook wel genoemd sluw syndroom) - een van de minst voorkomende vormen van mucopolysacharidose. De ziekte wordt veroorzaakt door een tekort aan het enzym bèta-glucuronidase. In zijn zeldzaamste vorm veroorzaakt Type VII MPS: waterzucht van de foetus, waarbij een overmatige hoeveelheid vocht in het lichaam wordt vastgehouden. Overleving in deze gevallen is meestal enkele maanden of minder. De meeste kinderen met type VII MPS zijn minder zwaar getroffen. Neurologische symptomen kunnen zijn: lichte tot matige mentale retardatie op de leeftijd van 3 jaar, hydrocephalus, beknelde zenuw, enig verlies van gezichtsvermogen, gewrichtsstijfheid en bewegingsbeperking. Naast skeletproblemen kunnen sommige mensen in de eerste levensjaren terugkerende aanvallen krijgen. longontsteking. De meeste kinderen met type VII MPS overleven tot in de adolescentie of adolescentie.

MPS IX-type treedt op als gevolg van hyaluronidasedeficiëntie. Dit is een uiterst zeldzame vorm van mucopolysacharidose. Beweging en intelligentie worden niet beïnvloed. Symptomen zijn onder meer knobbeltjes in zacht weefsel rond de gewrichten met episodes van pijnlijke zwelling van de weefselmassa's en pijn die spontaan binnen 3 dagen verdwijnt. Andere symptomen zijn milde gezichtsveranderingen, kleine gestalte, meerdere zachte weefselmassa's en enige boterosie die te zien is op röntgenfoto's van het bekken.

Oorzaken en risicofactoren

Alle MPS-stoornissen zijn het gevolg van een tekort of storing van een bepaald lysosomaal een enzym dat nodig is om dermatansulfaat, heparansulfaat of keratansulfaat afzonderlijk af te breken of samen. Het niet afbreken van deze mucopolysacchariden leidt tot hun accumulatie in cellen, weefsels en organen door het hele lichaam. Al deze aandoeningen worden autosomaal recessief overgeërfd, met uitzondering van het Hunter-syndroom (MPS type 2), een X-gebonden recessieve aandoening.

Genetische ziekten worden gedefinieerd door abnormale veranderingen in het enzymgen voor elke ziekte, waarvan de ene wordt doorgegeven door de vader en de andere door de moeder. Recessieve genetische aandoeningen treden op wanneer een persoon van elke ouder een abnormaal gen voor dezelfde eigenschap erft. Als een persoon één normaal gen en één gen voor de ziekte krijgt, is hij drager van de ziekte, maar meestal asymptomatisch. Het risico voor twee dragerouders om het defecte gen door te geven en dus een ziek kind te baren, is 25% bij elke zwangerschap. Het risico om een ​​kind te krijgen dat net als de ouders drager wordt, is bij elke zwangerschap 50%. De kans dat een kind van beide ouders normale genen krijgt en genetisch normaal is voor deze eigenschap is 25%.

X-gebonden recessieve genetische aandoeningen zijn aandoeningen die worden veroorzaakt door een abnormaal gen op het X-chromosoom. Vrouwen hebben twee X-chromosomen, maar een van de X-chromosomen is uitgeschakeld en alle genen op dat chromosoom zijn geïnactiveerd. Een vrouw met een abnormaal gen op een van haar X-chromosomen is drager van de aandoening. Vrouwelijke dragers vertonen meestal geen symptomen van de ziekte, omdat het meestal het X-chromosoom is met het abnormale gen uitgeschakeld. Mannen hebben één X-chromosoom en als ze het X-chromosoom met het ziektegen erven, zullen ze de ziekte ontwikkelen. Mannen met X-gebonden aandoeningen geven het ziektegen door aan al hun dochters die drager zullen zijn. Mannetjes kunnen het X-gebonden gen niet doorgeven aan hun zonen omdat mannetjes altijd hun Y-chromosoom doorgeven in plaats van hun X-chromosoom aan de mannelijke nakomelingen.

Getroffen populaties

De prevalentie van alle vormen van mucopolysacharidose wordt geschat op 1 op 25.000 geboorten. Omdat mucopolysaccharidosen, vooral milde vormen van ziekten, echter vaak niet worden herkend, blijven deze ziekten worden ondergediagnosticeerd of onjuist gediagnosticeerd, waardoor het moeilijk is om hun werkelijke frequentie te bepalen onder de algemene bevolking.

Schattingen voor specifieke vormen van mucopolysaccharidose variëren van: 1 op 100.000 voor het syndroom van Hurler; 1 op 500.000 voor Scheie-syndroom; 1 op 115.000 heeft het Hurler-Scheie-syndroom; 1 op 70.000 met het Sanfilippo-syndroom; 1 op 200.000 met Morquio-syndroom; en minder dan 1 op de 250.000 mensen heeft het Sly-syndroom. Het syndroom van Hunter komt voornamelijk voor bij mannen. In uiterst zeldzame gevallen is de ziekte gemeld bij vrouwen. De incidentie van het Hunter-syndroom wordt geschat op 1 op 100.000-150.000 pasgeboren jongens.

Meer dan 40 verschillende lysosomale stapelingsziekten.

Diagnostiek

Klinisch onderzoek en tests om overmatige excretie van mucopolysacchariden in de urine op te sporen, zijn de eerste stappen in de diagnose van MPS-ziekte. Voor een definitieve diagnose zijn enzymtesten (testen van verschillende cellen of bloed in kweek op enzymtekorten) vereist. Prenatale diagnose met behulp van vruchtwaterpunctie en vlokkentest kan bevestigen of de foetus is aangetast. Genetische counseling kan ouders met een familiegeschiedenis van MPS helpen bepalen of ze een gemuteerd gen voor de aandoening dragen.

Standaard behandelingen

Er is momenteel geen remedie voor deze aandoeningen. Medische zorg is gericht op de behandeling van systemische ziekten en het verbeteren van de kwaliteit van het menselijk leven. Veranderingen in het dieet zullen niet voorkomen dat de ziekte voortschrijdt.

Chirurgie kan helpen overtollig hersenvocht uit de hersenen af ​​te voeren en zenuwen en zenuwwortels vrij te maken die zijn samengedrukt door skelet- en andere afwijkingen. Hoornvliestransplantatie kan het gezichtsvermogen verbeteren bij mensen met een aanzienlijke opaciteit van het hoornvlies. Het verwijderen van de amandelen en amandelen kan de ademhaling verbeteren bij mensen met obstructieve luchtwegaandoeningen en slaapapneu. Sommige mensen moeten mogelijk een endotracheale tube operatief inbrengen om de ademhaling te vergemakkelijken.

Enzymvervangingstherapie wordt momenteel gebruikt voor de behandeling van MPS I, MPS II, MPS IVA, MPS VI- en MPS VII-typen, en is ook getest op andere aandoeningen die verband houden met mucopolysacharidosen. Enzymvervangingstherapie omvat de intraveneuze toediening van een oplossing die een enzym bevat dat niet in het lichaam aanwezig is. Het behandelt de neurologische manifestaties van de ziekte niet, maar is effectief gebleken bij het verminderen van niet-neurologische symptomen en pijn.

Beenmergtransplantatie (BMT) en navelstrengbloedtransplantatie (CBCT) hebben beperkt succes gehad bij de behandeling van mucopolysacharidose. Abnormale fysieke symptomen, met uitzondering van die van het skelet en de ogen, kunnen worden verbeterd, maar de neurologische uitkomsten variëren. BMT en TPK zijn risicovolle procedures en worden meestal alleen uitgevoerd na zorgvuldig onderzoek en overleg met familieleden.

Fysiotherapie en dagelijkse lichaamsbeweging kunnen gewrichtsproblemen vertragen en de mobiliteit verbeteren.

Voorspelling

Patiënten met het Hurler-syndroom overlijden meestal tussen de 5 en 10 jaar. De levensverwachting van patiënten met het Scheye-syndroom kan bijna normaal zijn. Patiënten kunnen tot het vijfde of zesde decennium van hun leven leven en gezonde nakomelingen krijgen. Bij patiënten met het Hunter- en Sanfilippo-syndroom treedt de dood gewoonlijk in tegen de puberteit. In de klassieke vorm van het Morquio-syndroom leven mensen ook niet lang, meestal vindt de dood plaats op de leeftijd van 20-40 jaar. Bij patiënten met een ernstig Maroto-Lamy-syndroom treedt de dood meestal op in de vroege volwassenheid.

- Mucopolysacharidose type I (syndroom van Hurler).

Patiënten met het Hurler-syndroom hebben een slechte prognose. Kinderen met deze aandoening hebben aanzienlijke progressieve fysieke en mentale handicaps. De dood kan optreden in de late kindertijd, vroege adolescentie of volwassenheid.

- Mucopolysacharidose type II (syndroom van Hunter).

De levensverwachting in de vroege (ernstige) vorm is 10-20 jaar; voor de late vorm (milde vorm) - 20-60 jaar.

- Mucopolysacharidose type III (Sanfilippo-syndroom).

Ernstige lethargie is het belangrijkste klinische probleem. Patiënten kunnen IQ's onder de 50 hebben. Ernstige gevallen leiden tot de dood voordat de patiënt de leeftijd van 20 jaar bereikt.

- Mucopolysacharidose type IV (syndroom van Morquio).

Botafwijkingen zijn een serieus probleem. Kleine wervels aan de bovenkant van de nek kunnen het ruggenmerg beschadigen, wat kan leiden tot verlamming. De dood kan het gevolg zijn van hartcomplicaties.

- Mucopolysacharidose type VI (Maroto-Lamy-syndroom).

De levensverwachting ligt tussen het tweede en derde levensdecennium, waarbij patiënten overlijden aan hartfalen. Afhankelijk van de ernst van de ziekte kunnen patiënten eerder overlijden aan cardiale of neurologische complicaties.

- Mucopolysacharidose type VII (Sly-syndroom).

In milde gevallen is gemeld dat patiënten 19-20 jaar oud worden. De levensverwachting is verminderd als gevolg van frequente infecties van de bovenste luchtwegen, neurodegeneratieve complicaties en gastro-intestinale afwijkingen.