Mitochondriale ziekten: wat is het, voorbeelden, symptomen, behandeling, prognose

Wat zijn mitochondriale ziekten?

Mitochondriale ziekten Is een groep ziekten die wordt veroorzaakt door disfunctionele mitochondriën, organellen die energie opwekken voor cellen. Mitochondriën worden aangetroffen in elke cel van het menselijk lichaam, behalve in rode bloedcellen (erytrocyten), en zet de energie van voedselmoleculen om in adenosinetrifosfaat (ATP), dat de meeste functies biedt cellen.

Mitochondriale ziekten krijgen unieke kenmerken, zowel omdat ziekten vaak erfelijk zijn als omdat mitochondriën zo belangrijk zijn voor de celfunctie. Een subklasse van deze ziekten met neuromusculaire symptomen wordt soms mitochondriale myopathieën genoemd.

Tekenen en symptomen

Symptomen van mitochondriale ziekte zijn onder meer:

• slechte groei;
• verlies van spiercoördinatie;
• spier zwakte;
• zichtproblemen
• gehoorproblemen;
• onvermogen om te leren;
• hart-en vaatziekten;
• leverziekte;
• nierziekte;
• gastro-intestinale ziekten;
• ademhalingsstoornissen;
• neurologische problemen;
• autonome disfunctie;
• Dementie.

Verworven aandoeningen waarbij mitochondriale disfunctie betrokken is, zijn onder meer:

• suikerziekte;
• de ziekte van Huntington;
• rivierkreeft;
• ziekte van Alzheimer;
• ziekte van Parkinson;
• bipolaire stoornis, schizofrenie, Angst stoornissen;
• hart-en vaatziekten;
• sarcopenie;
• chronisch vermoeidheidssyndroom.

Het lichaam en elke mutatie wordt gemoduleerd door andere varianten van het genoom; een mutatie die bij de ene persoon een leveraandoening kan veroorzaken, kan bij een andere persoon een hersenaandoening veroorzaken. De ernst van een bepaald defect kan ook hoog of laag zijn. Sommige aandoeningen omvatten inspanningsintolerantie. Defecten tasten vaak de mitochondriën en meerdere weefsels sterker aan, wat leidt tot multisysteemziekten.

Doorgaans zijn mitochondriale ziekten erger wanneer defecte mitochondriën aanwezig zijn in de spieren, de hersenen of zenuwen, aangezien deze cellen meer energie verbruiken dan de meeste andere cellen in het lichaam.

Hoewel mitochondriale ziekten sterk variëren in manifestatie van persoon tot persoon, zijn er verschillende belangrijke klinische categorieën geïdentificeerd. aandoeningen op basis van de meest voorkomende fenotypische eigenschappen, symptomen en tekenen die verband houden met specifieke mutaties, die gewoonlijk bel hun.

Oorzaken

Mitochondriale aandoeningen kunnen worden veroorzaakt door mutaties (verworven of geërfd) in mitochondriaal DNA (mtDNA) of nucleaire genen die coderen voor mitochondriale componenten. Ze kunnen ook het gevolg zijn van verworven mitochondriale disfunctie als gevolg van bijwerkingen van medicijnen, infecties of andere omgevingsfactoren.

Nucleair DNA heeft twee kopieën per cel (behalve sperma en eieren), één kopie is geërfd van de vader en de andere van de moeder. Mitochondriaal DNA wordt echter alleen van de moeder geërfd (op enkele uitzonderingen na), en elk mitochondriaal organel bevat gewoonlijk 2 tot 10 kopieën van mtDNA. Tijdens celdeling worden mitochondriën willekeurig verdeeld tussen twee nieuwe cellen. Deze mitochondriën maken meer kopieën en bereiken doorgaans 500 mitochondriën per cel. Omdat mtDNA wordt gekopieerd terwijl mitochondriën zich vermenigvuldigen, kunnen mitochondriën willekeurige mutaties accumuleren - een fenomeen dat heteroplasmie wordt genoemd. Als slechts een paar kopieën van mtDNA geërfd van de moeder defect zijn, mitochondriale deling kan ertoe leiden dat de meeste defecte kopieën zich in slechts één van de nieuwe mitochondriën zullen bevinden. Mitochondriale ziekte kan klinisch duidelijk worden wanneer het aantal aangetaste mitochondriën een bepaald niveau bereikt; dit fenomeen wordt "expressiedrempel" genoemd.

Mitochondriën bezitten veel van dezelfde DNA-herstelroutes als kernen, maar niet allemaal; daarom komen mutaties vaker voor in mitochondriaal DNA dan in nucleair DNA. Dit betekent dat mitochondriale DNA-afwijkingen spontaan en relatief vaak kunnen voorkomen. Defecten in de enzymen die mitochondriale DNA-replicatie regelen (die allemaal worden gecodeerd door nucleaire DNA-genen) kunnen ook mitochondriale DNA-mutaties veroorzaken.

Veel van de mitochondriale functie en biogenese wordt gecontroleerd door nucleair DNA. Menselijk mitochondriaal DNA codeert voor 13 eiwitten in de ademhalingsketen, terwijl de meeste van de ongeveer 1500 eiwitten en componenten die mitochondriën targeten, worden gecodeerd door de kern. Defecten in nucleair gecodeerde mitochondriale genen zijn geassocieerd met honderden klinische ziektefenotypes, waaronder Bloedarmoede, Dementie, arteriële hypertensie, lymfoom, retinopathie, epilepsie en ontwikkelingsstoornissen van het zenuwstelsel.

In een onderzoek door wetenschappers van Yale University (gepubliceerd op 12 februari 2004. in kwestie New England Journal of Medicine) bestudeerde de rol van mitochondriën bij resistentie tegen insuline bij de nakomelingen van patiënten met type 2 diabetes. Andere studies hebben aangetoond dat dit mechanisme mogelijk een onderbreking van de mitochondriale signalering in de lichaamscellen (intramyocellulaire lipiden) met zich meebrengt. Een studie aan het Pennington Center for Biomedical Research in Baton Rouge, Louisiana vond dat dit op zijn beurt genen die mitochondriën maken gedeeltelijk uitschakelt.

Voorbeelden van mitochondriale ziekten

Voorbeelden van mitochondriale ziekten zijn onder meer:

• Mitochondriale myopathie.
• Syndroom suikerziekte en doofheid:
  • deze combinatie kan op jonge leeftijd in verband worden gebracht met mitochondriale ziekte;
  • diabetes mellitus en doofheid kunnen om andere redenen gelijktijdig optreden.
• Leber's erfelijke optische neuropathie:
  • verlies van gezichtsvermogen vanaf jonge leeftijd;
  • oogziekte gekenmerkt door progressief verlies van centraal zicht als gevolg van degeneratie van de oogzenuwen en het netvlies;
  • treft 1 op de 50.000 mensen in Finland.
• syndroom van Leigh, subacute scleroserende encefalopathie:
  • na normale ontwikkeling van het kind begint de ziekte meestal aan het einde van het eerste levensjaar, hoewel het begin op volwassen leeftijd kan optreden;
  • er is een snelle afname van de functie, die gepaard gaat met convulsieve aanvallen, een veranderde bewustzijnstoestand, dementie en ademhalingsfalen.
• neuropathie, ataxie, retinitis pigmentosa en ptosis (uit het Engels. Neuropathie, ataxie en retinitis pigmentosa [NARP-syndroom]):
  • progressieve symptomen zoals beschreven in het acroniem
  • Dementie.
• Mitochondriaal neurogastro-intestinaal encefalopathiesyndroom (MNGIE):
  • intestinale pseudo-obstructie;
  • neuropathie.
• Myoclonische epilepsie met gescheurde rode spiervezels (MERRF-syndroom) Myoclonische epilepsie met haveloze rode vezels):
  • progressieve myoclonische epilepsie;
  • "Gescheurde rode vezels" zijn opeenhopingen van beschadigde mitochondriën die zich ophopen in het sub-sarcolemmale gebied van de spiervezel en verschijnen wanneer de spier wordt gekleurd met gemodificeerde trichromic Gomori-kleuring;
  • korte gestalte;
  • gehoorverlies;
  • lactaatacidose;
  • intolerantie voor lichamelijke activiteit.
• MELAS-syndroom (uit het Engels. mitochondriale encefalomyopathie, lactaatacidose en beroerte-achtige episodes);
• Mitochondriaal DNA-depletiesyndroom.

Voorwaarden zoals: ataxie van Friedreich, kunnen mitochondriën beïnvloeden, maar zijn niet geassocieerd met mitochondriale eiwitten.

Epidemiologie

Ongeveer 1 op de 4.000 kinderen zal mitochondriale ziekte ontwikkelen op de leeftijd van 10. Tot 4.000 baby's per jaar worden geboren met een type mitochondriale ziekte. Omdat mitochondriale aandoeningen veel variaties en subsets bevatten, zijn sommige specifieke mitochondriale ziekten zeer zeldzaam.

Diagnostiek

Mitochondriale ziekten worden meestal gedetecteerd door spiermonsters te analyseren waarin de aanwezigheid van deze organellen hoger is. De meest voorkomende tests voor deze ziekten zijn:

1. Southern blotting voor een specifieke DNA-sequentie in een monster.
2. Polymerasekettingreactie en testen op specifieke mutaties.
3. Volgorde aanbrengen in.

Behandeling

Hoewel het onderzoek aan de gang is, zijn de behandelingsopties momenteel beperkt; vitamines worden vaak voorgeschreven, hoewel het bewijs voor hun effectiviteit beperkt is. Pyruvaat werd in 2007 voorgesteld als een behandelingsoptie. N-acetylcysteïne keert veel patronen van mitochondriale disfunctie om. Bij stemmingsstoornissen, in het bijzonder bipolaire stoornis, wordt aangenomen dat N-acetylcysteïne, acetyl-L-carnitine, S-adenosylmethionine, co-enzym Q10, alfaliponzuur, creatinemonohydraat en melatonine kunnen mogelijke opties zijn behandeling.

- Gentherapie vóór de conceptie.

Spindeloverdracht, waarbij nucleair DNA wordt overgebracht naar een ander gezond ei, waardoor een defect ontstaat mitochondriaal DNA is een mogelijke behandeling die met succes is uitgevoerd op apen. Met behulp van een vergelijkbare pronucleus-overdrachtstechniek hebben onderzoekers van de Universiteit van Newcastle, onder leiding van Douglas Turnbull, met succes getransplanteerd gezond DNA van menselijke eieren van vrouwen met mitochondriale ziekten in onaangetaste eieren donorvrouwen. In dergelijke gevallen rijzen ethische vragen met betrekking tot biologisch moederschap, aangezien het kind genen en genregulerende moleculen van twee verschillende vrouwen ontvangt. Het gebruik van genetische manipulatie in de poging om kinderen te krijgen die vrij zijn van mitochondriale ziekten, is in sommige kringen controversieel en roept belangrijke ethische vragen op. In 2016 werd in Mexico een mannelijk kind geboren uit een moeder met het syndroom van Leigh met behulp van spindeloverdracht.

In september 2012 in het VK is een openbare raadpleging gestart om gerelateerde ethische kwesties te onderzoeken. Menselijke genetische manipulatie is op kleine schaal gebruikt om onvruchtbare vrouwen met genetische mitochondriale defecten kinderen te laten krijgen. In juni 2013 stemde de Britse regering ermee in om wetgeving op te stellen om IVF te legaliseren met: DNA van drie mensen gebruiken "als een behandeling om mitochondriale ziekten te corrigeren of te elimineren die worden overgedragen door" moeder op kind.

Voorspelling

Over het algemeen zijn mitochondriale ziekten progressieve ziekten en een aanzienlijk aantal kinderen met mitochondriale aandoeningen bereikt de volwassenheid niet. De snelheid van progressie kan variabel en onvoorspelbaar zijn, maar de meeste patiënten zullen uiteindelijk meerdere orgaanschade ontwikkelen.