Hemofagocytische lymfohistiocytose: wat is het, symptomen, behandeling, prognose

Wat is hemofagocytische lymfohistiocytose?

Hemofagocytische lymfohistiocytose (HLH) is een zeldzame, levensbedreigende aandoening die wordt veroorzaakt door een overactieve, abnormale immuunrespons. Het immuunsysteem is het natuurlijke afweersysteem van het lichaam tegen vreemde of binnendringende organismen of stoffen. Het immuunsysteem is een complex netwerk van cellen, weefsels, organen en eiwitten die samenwerken om het lichaam gezond te houden. Bij HLH reageert het immuunsysteem op een stimulus of trigger, vaak een infectie, maar de reactie is ineffectief en abnormaal. Deze ineffectieve, abnormale reactie veroorzaakt veel tekenen en symptomen die, indien onbehandeld, mogelijk levensbedreigend kunnen worden. Sommige patiënten kunnen een genetische aanleg hebben voor de ontwikkeling van hemofagocytische lymfohistiocytose. Het wordt de primaire of familiale vorm genoemd. In andere komt de ziekte sporadisch voor, meestal met een predisponerende aandoening of aandoening. Het wordt de secundaire vorm genoemd. Secundaire vormen komen vaker voor dan familiale. Hemophagocytische lymfohistiocytose treft meestal zuigelingen vanaf de geboorte tot 18 maanden oud, maar kan mensen van elke leeftijd treffen. Vroege diagnose en snelle behandeling zijn essentieel.

Hemofagocytische lymfohistiocytose (HLH) is een aandoening die verschillende oorzaken heeft. Er zijn verschillende namen die worden gebruikt om deze aandoening te beschrijven. Familiale hemofagocytische lymfohistiocytose (familiale HLH) verwijst naar genetische vormen die worden veroorzaakt door een abnormale genvariant. Met ingang van april 2018 zijn meerdere genafwijkingen geïdentificeerd als oorzaken. Macrofaagactiveringssyndroom (CAM) is een term die wordt gebruikt om hemofagocytische lymfohistiocytose te beschrijven die optreedt bij mensen met een auto-immuunziekte of auto-inflammatoire ziekte. Het is een soort secundaire HLH. De ziekten die het meest geassocieerd worden met CAM zijn juveniele systemische artritis, volwassen ziekte van Still en systemische lupus erythematosus.

Tekenen en symptomen

Het begin en de ernst van hemofagocytische lymfohistiocytose kan sterk verschillen van persoon tot persoon. De specifieke symptomen die zich ontwikkelen kunnen ook sterk variëren, hoewel de ziekte vaak schade aan meerdere organen veroorzaakt. Gewoonlijk ontwikkelen patiënten koorts, huiduitslag, leververgroting (hepatomegalie) en verhoogt milt (splenomegalie). Koorts kan langdurig en aanhoudend zijn, vaak zonder reactie op antibiotica. Soms worden ook de lymfeklieren groter (lymfadenopathie). Lymfeklieren maken deel uit van het lymfestelsel, bloedvaten, kanalen en knopen, die bepaalde eiwitrijke (lymfatische) en bloedcellen door het hele lichaam filteren en verdelen lichaam. Lymfeklieren zijn kleine structuren die zich in clusters door het hele lichaam bevinden en die helpen schadelijke stoffen uit het lichaam te filteren of te verwijderen.

Deze eerste tekenen en symptomen worden beschreven als niet-specifiek. Dit betekent dat deze tekenen en symptomen gemeenschappelijk zijn voor veel andere ziekten of aandoeningen, wat het moeilijk kan maken om een ​​juiste diagnose te stellen.

Patiënten kunnen ook lage niveaus van circulerende rode bloedcellen hebben (Bloedarmoede) en een laag niveau van circulerende bloedplaatjes (trombocytopenie). Rode bloedcellen vervoeren zuurstof naar het lichaam en bloedplaatjes zorgen ervoor dat het lichaam stolsels (bloedstolsels) vormt die het bloeden stoppen. Patiënten met bloedarmoede kunnen last krijgen van vermoeidheid, toegenomen behoefte aan slaap, zwakte, duizeligheid, prikkelbaarheid, hoofdpijn, bleke huid, kortademigheid (kortademigheid) en hartproblemen. Patiënten met trombocytopenie zijn vatbaarder voor blauwe plekken na minimaal trauma en voor spontane bloedingen van de slijmvliezen, vooral van het tandvlees en de neus.

Sommige mensen kunnen neurologische symptomen ontwikkelen, waaronder: epilepsie, veranderingen in mentale toestand en prikkelbaarheid, verlamming van bepaalde hersenzenuwen en problemen met de coördinatie van willekeurige bewegingen (ataxie). Patiënten lopen het risico om posterieur reversibel encefalopathiesyndroom te ontwikkelen, dat snelle hoofdpijn, veranderd bewustzijn, toevallen en gezichtsstoornissen veroorzaakt. Neurologische problemen komen het vaakst voor bij familiale hemofagocytische lymfohistiocytose.

Afhankelijk van het specifieke orgaansysteem van de persoon kunnen aanvullende symptomen optreden. Deze symptomen kunnen zijn: ernstige ademhalingsproblemen (longdisfunctie), ernstige lage bloeddruk (hypotensie), leverontsteking (hepatitis), nierfunctiestoornis, gele verkleuring van de huid en eiwitten oog (geelzucht), oedeem door ophoping van vocht, opgeblazen gevoel door vochtophoping (abdominale ascites) en verschillende huidproblemen, waaronder wijdverbreide roodheid van de huid als gevolg van ontsteking (erytrodermie), huiduitslag, bloedvlekken (purpura) en kleine vlekjes op de huid (petechiën).

Oorzaken en risicofactoren

Hemofagocytische lymfohistiocytose is verdeeld in primaire en secundaire (verworven) vormen. De aandoening is het gevolg van een ineffectieve, abnormale reactie van het immuunsysteem op een stimulus of trigger. De onderliggende mechanismen achter de ontwikkeling van tekenen en symptomen zijn complex. Er is een overproductie en overactieve cellen van het immuunsysteem die histiocyten en T-cellen worden genoemd. Dit zijn soorten witte bloedcellen die de primaire cel van het immuunsysteem zijn en het lichaam helpen infecties te bestrijden.

Histiocyten (ook wel macrofagen genoemd) zijn grote fagocytische cellen die meestal een rol spelen bij de reactie op infectie en letsel. Een fagocytische cel is elke aasetercel die binnendringende micro-organismen of celresten opslokt en vernietigt. Macrofagen scheiden ook cytokinen af, eiwitten die andere cellen van het immuunsysteem stimuleren of onderdrukken en ontstekingen bevorderen als reactie op ziekte. Overproductie van cytokinen zal uiteindelijk leiden tot ernstige weefselbeschadiging. Macrofagen kunnen ook ten onrechte gezond weefsel consumeren en vernietigen, inclusief gezonde bloedcellen, wat hemofagocytose wordt genoemd. Cytotoxische lymfocyten, waaronder T-cellen en natuurlijke killercellen, functioneren niet goed. Deze cellen elimineren andere cellen die beschadigd, gestrest of geïnfecteerd zijn. In HLH kunnen cytotoxische lymfocyten de geactiveerde macrofagen niet doden, waardoor ze zich abnormaal ophopen in de organen en weefsels van het lichaam, wat dit ineffectief verder activeert immuun reactie. Deze afwijkingen van het immuunsysteem veroorzaken de overmatige ontsteking en weefselvernietiging die deze aandoening kenmerken.

- Primaire hemofagocytische lymfohistiocytose.

De primaire vorm van HLH wordt geassocieerd met abnormale varianten in bepaalde genen. Genen geven instructies voor het maken van eiwitten die essentieel zijn voor veel lichaamsfuncties. Wanneer een genmutatie optreedt, kan het eiwitproduct niet goed werken, ineffectief zijn, afwezig zijn of overgeproduceerd zijn. Afhankelijk van de functies van een bepaald eiwit, kan het veel orgaansystemen in het lichaam aantasten.

Er zijn ten minste vier verschillende genen geïdentificeerd die leiden tot een genetische aanleg voor de ontwikkeling van HLH. Een genetische aanleg betekent dat een persoon het gen of de genen voor een bepaalde aandoening heeft, maar de aandoening zal zich niet ontwikkelen tenzij andere factoren de aandoening helpen veroorzaken. Er zijn vier genen geïdentificeerd - dit zijn: PRF1 (familiale hemofagocytische lymfocytose type 2), UNC13D (familiale hemofagocytische lymfocytose type 3), STX11 (familiale hemofagocytische lymfocytose type 4 en STXBP2 (familiale hemofagocytische lymfocytose type 1).

Deze genen produceren eiwitten die een belangrijke rol spelen in het immuunsysteem. Ze spelen een rol bij het uitschakelen of doden van geactiveerde immuuncellen wanneer ze niet langer nodig zijn. Door variaties (mutaties) in deze genen produceren genen onvoldoende of ineffectieve versies van deze eiwitten. Als gevolg hiervan blijven geactiveerde immuuncellen, die normaal gesproken moeten worden uitgeschakeld of vernietigd, blijven bestaan ​​en blijven ze functioneren, waardoor uiteindelijk gezonde cellen en weefsels worden beschadigd.

Genetische ziekten worden gedefinieerd door een combinatie van genen voor een bepaalde eigenschap die worden aangetroffen op chromosomen die van de vader en de moeder zijn ontvangen. Erfelijke aandoeningen in een recessief patroon treden op wanneer een persoon hetzelfde variantgen voor dezelfde eigenschap van elke ouder erft. Als een persoon één normaal gen en één gen voor de ziekte krijgt, is hij drager van de ziekte, maar meestal asymptomatisch. Het risico voor twee dragerouders om het defecte gen door te geven en dus een ziek kind te krijgen, is 25% bij elke zwangerschap. Het risico om een ​​kind te krijgen dat net als de ouders drager wordt, is bij elke zwangerschap 50%. De kans dat een kind van beide ouders normale genen krijgt en genetisch normaal is voor deze eigenschap is 25%. Het risico is hetzelfde voor mannen en vrouwen.

Sommige mensen kunnen verschillende varianten hebben die elk exemplaar van een van de ziektegenen beïnvloeden (complexe heterozygoten), terwijl andere mensen een digene overerving kunnen hebben. Digene overerving betekent dat ze een abnormale variant hebben in twee verschillende genen waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met hemofagocytische lymfohistiocytose.

Bij sommige patiënten maakt hemofagocytische lymfohistiocytose deel uit van een bredere genetische aandoening. Deze aandoeningen omvatten type 2 Griszelli-syndroom, Chédiak-Higashi-syndroom, X-gebonden lymfoproliferatief syndroom, tekort aan interleukine-2-geïnduceerd T-celkinase, tekort CD27, Germaans-Pudlak-syndroom, lysinurische eiwitintolerantie en chronische granulomateuze ziekte. Bij sommige patiënten kan hemofagocytische lymfohistiocytose het enige klinische probleem zijn.

- Secundaire hemofagocytische lymfohistiocytose.

Bij personen met secundaire (of verworven) HLH ontwikkelt de ziekte zich als gevolg van een verhoogde pathologische respons van het immuunsysteem, die om onbekende redenen optreedt. Er is geen familiegeschiedenis van deze aandoening en er kunnen geen bekende genetische factoren worden geïdentificeerd. Aandoeningen die kunnen leiden tot secundaire hemofagocytische lymfohistiocytose omvatten vooral virale infecties Epstein-Barr-virusandere infecties, waaronder bacteriële, virale en schimmelinfecties, een verzwakt of onderdrukt immuunsysteem, auto-immuunziekten, auto-inflammatoire ziekten, reumatologische ziekten zoals juveniele idiopathische artritis, stofwisselingsstoornissen. en kanker zoals non-Hodgkin lymfoom.

De exacte manier waarop deze predisponerende aandoeningen tekenen en symptomen veroorzaken, en in het bijzonder hoe ze een ineffectieve, abnormale immuunrespons veroorzaken bij hemofagocytische lymfohistiocytose, niet volledig bestudeerd.

Getroffen populaties

Hemophagocytische lymfohistiocytose treft meestal zuigelingen of jonge kinderen, maar kan mensen van elke leeftijd treffen. De ziekte treft jongens en meisjes in gelijke mate. Volwassen mannen hebben iets meer kans dan vrouwen. De exacte frequentie en prevalentie zijn niet bekend. Zeldzame aandoeningen worden vaak verkeerd gediagnosticeerd of gediagnosticeerd, waardoor het moeilijk is om de ware frequentie in de algemene bevolking te bepalen. Ongeveer 25% van de mensen met deze aandoening is familiair.

Symptomatische aandoeningen

Symptomen van de volgende ziekten kunnen vergelijkbaar zijn met die van hemofagocytische lymfohistiocytose, en het is erg belangrijk om deze aandoeningen ervan te onderscheiden.

Er zijn veel verschillende aandoeningen die tekenen en symptomen kunnen hebben die vergelijkbaar zijn met die bij hemofagocytische lymfohistiocytose. Waaronder

• Di Georgi-syndroom (Di Georgie);
• Kawasaki ziekte;
• tuberculose;
• leishmaniasis;
• meervoudig orgaandisfunctiesyndroom;
• encefalitis;
• geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom);
• auto-immuun lymfoproliferatief syndroom;
• trombotische trombocytopenie purpura;
• Hemolytisch uremisch syndroom.

Leverziekte en sommige infecties kunnen ook lijken op hemofagocytische lymfohistiocytose.

Diagnostiek

De diagnose is gebaseerd op de identificatie van karakteristieke symptomen, een gedetailleerde geschiedenis van de patiënt, een grondige klinische beoordeling en verschillende gespecialiseerde tests. Er zijn richtlijnen gepubliceerd waarin de criteria worden beschreven die nodig zijn om HLH te diagnosticeren. Als vijf van de volgende acht symptomen aanwezig zijn, kan een klinische diagnose worden gesteld.

Deze acht symptomen zijn onder meer:

• koorts;
• vergroting van de milt (splenomegalie);
• laag aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen of bloedplaatjes (cytopenie);
• abnormaal hoge niveaus van een vet genaamd triglyceride in uw bloed (hypertriglyceridemie) of lage niveaus van een bepaald bloedstollingseiwit (hypofibrinogenemie);
• vernietiging van bloedcellen door macrofagen (hemofagocytose) in het beenmerg;
• lage of afwezige activiteit van natuurlijke killercellen;
• Abnormaal hoge bloedspiegels van een eiwit dat zich aan ijzer bindt (ferritinemie)
• verhoogde niveaus van de oplosbare interleukine-2-receptor (sCD25), een gespecialiseerd eiwit dat zich ophoopt in het bloed wanneer het immuunsysteem wordt gestimuleerd.

Omdat de symptomen van hemofagocytische lymfohistiocytose niet-specifiek zijn, kunnen patiënten vaak een langdurige ziekte overleven en vóór de diagnose in het ziekenhuis worden opgenomen.

- Analyses.

Artsen kunnen bloedtesten bestellen om het totale aantal bloedcellen te bepalen, dat de niveaus van rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes meet. Bloedonderzoek kan ook abnormaal hoge ferritinespiegels of hoge triglyceridenspiegels aan het licht brengen. Artsen kunnen ook bloedonderzoek gebruiken om tekenen van infectie in het bloed op te sporen en testen te doen om te bepalen hoe goed de bloedstolsels zijn (stollingsonderzoeken). Artsen kunnen ook tests bestellen die de gezondheid en functie van de lever kunnen beoordelen.

Soms een beenmergbiopsie (operatieve verwijdering en microscopisch onderzoek van een weefselmonster) en onderzoek het op tekenen van hemofagocytose, tekenen van infectie of infectieuze organismen, of congestie macrofagen.

Moleculair genetisch testen kan bij sommige patiënten de diagnose hemofagocytische lymfohistiocytose bevestigen. Moleculair genetisch testen kan mutaties detecteren in een van de vier specifieke genen waarvan bekend is dat ze: familiale vormen van deze aandoening veroorzaken, maar is alleen beschikbaar als diagnostische dienst in gespecialiseerde laboratoria.

Standaard behandelingen

Behandeling van hemofagocytische lymfohistiocytose is gericht op het elimineren van specifieke symptomen die zich bij elke persoon manifesteren. De behandeling kan de gecoördineerde inspanningen van een team van specialisten vereisen. Kinderartsen, specialisten in de diagnose en behandeling van bloedziekten (hematologen), specialisten in de diagnose en behandeling van kanker (oncologen), specialisten in de diagnose en behandeling van ziekten immuunsysteem (immunologen), genetici (voor familiale vormen), maatschappelijk werkers en andere gezondheidswerkers hebben mogelijk een systematische en geïntegreerde planning nodig behandeling. Psychosociale ondersteuning is ook belangrijk voor het hele gezin. Genetische counseling kan gunstig zijn voor de getroffenen en hun families.

Specifieke therapeutische procedures en interventies kunnen variëren afhankelijk van vele factoren, zoals de onderliggende oorzaak; de aan- of afwezigheid van bepaalde symptomen; de algehele ernst van symptomen en stoornis; leeftijd en algemene gezondheid van een persoon; en/of andere elementen. Beslissingen met betrekking tot het gebruik van specifieke medicatieregimes en/of andere behandelingen moeten worden genomen artsen en andere leden van het medisch team na zorgvuldig overleg met de patiënt, op basis van de bijzonderheden van zijn geval; een grondige bespreking van de mogelijke voordelen en risico's, inclusief mogelijke bijwerkingen en langetermijneffecten; patiëntvoorkeuren; en andere relevante factoren.

Slachtoffers, van wie de algemene gezondheidstoestand voldoende sterk is, kunnen een behandeling ondergaan voor de onderliggende ziekte, bijvoorbeeld medicijnen om een ​​onderliggende infectie te behandelen of een geschikte behandeling voor auto-immuunziekten, of kanker. Het behandelen van de onderliggende aandoening kan de trigger verwijderen die leidde tot de abnormale reactie van het immuunsysteem.

Slachtoffers van wie de gezondheidstoestand verslechtert, hebben onmiddellijke behandeling nodig die specifiek is voor HLH. In 1994 publiceerde de Histiocyte Society richtlijnen voor de behandeling van deze aandoening (HLA-94). Er waren ook gepubliceerde onderzoeken uit 2004 (HLA-2004) die iets anders waren.

Deze behandelingsregimes omvatten chemotherapie en geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken (immunosuppressiva). Ze richten zich op en vernietigen overactieve cellen van het immuunsysteem, waardoor de levensbedreigende ontsteking die kenmerkend is voor hemofagocytische lymfohistiocytose wordt verminderd.

Na de eerste behandeling, die ongeveer 8 weken duurt, worden patiënten geleidelijk afgeschakeld van andere medicijnen. Als slachtoffers niet goed op deze behandeling hebben gereageerd, kan allogene stamceltransplantatie worden aanbevolen. Deze behandeling wordt ook aanbevolen voor mensen met mutaties in bekende HLH-genen, centraal zenuwstelsel systeem- en bloedkanker (maligne hematologische neoplasma) die niet reageert behandeling.

Allogene stamceltransplantatie is een procedure waarbij stamcellen van een getroffen persoon worden vervangen door stamcellen van een geschikte gezonde donor. Stamcellen zijn speciale cellen in het beenmerg die verschillende soorten bloedcellen produceren (bijvoorbeeld rode bloedcellen, witte bloedcellen, bloedplaatjes).

Patiënten krijgen hoge doses chemotherapie of bestraling om stamcellen te vernietigen. De stamcellen worden dan vervangen door donorcellen. Allogene stamceltransplantatie is een risicovolle procedure met mogelijke bijwerkingen.

Sommige mensen hebben mogelijk een bloedtransfusie nodig omdat ze een laag aantal circulerende rode bloedcellen of bloedplaatjes hebben. Sommige artsen kunnen antibiotica aanbevelen om infectie te voorkomen (profylactische therapie).

In 2018 werd Hamifant (emapalumab) goedgekeurd voor de behandeling van pediatrische en volwassen patiënten met primaire HLH, in die een refractaire, recidiverende of progressieve ziekte hebben of die een traditionele ziekte niet kunnen verdragen HLH-therapie.

Voorspelling

Het totale sterftecijfer is 50%. De ongunstige prognostische factoren omvatten HLH geassocieerd met maligne neoplasmata, met de helft van de patiënten stierf na 1,4 maanden, vergeleken met 22,8 maanden voor patiënten met HLH die niet geassocieerd zijn met tumor.

In sommige gevallen kan secundaire HLH zelflimiterend zijn, aangezien patiënten volledig kunnen herstellen na alleen ondersteunende zorg te hebben gekregen (bijv immunoglobuline). Langdurige remissie zonder het gebruik van cytotoxische en immunosuppressieve therapie is echter onwaarschijnlijk bij bij de meeste volwassenen met HLH en bij patiënten met het centrale zenuwstelsel (hoofd en/of ruggenmerg) brein).