Klinefelter-syndroom: wat is het, tekenen, behandeling, prognose

Wat is het Klinefelter-syndroom?

Klinefelter-syndroom (SK) is een ziekte die bij mannen voorkomt als ze een extra X-chromosoom hebben. Sommige mannen met de stoornis hebben geen duidelijke tekenen of symptomen, terwijl anderen een verschillende mate van cognitieve, sociale, gedrags- en cognitieve stoornissen kunnen hebben. Volwassenen met het Klinefelter-syndroom kunnen ook primaire hypogonadisme (verminderde testosteronproductie), kleine en/of niet-ingedaalde testikels (cryptorchisme), vergrote borsten (gynaecomastie), snelle groei en/of onvermogen om kinderen te krijgen (onvruchtbaarheid), evenals een abnormale opening van de penis (hypospadie) en kleine penis (micropenis). Klinefelter-syndroom is geen erfelijke aandoening, maar treedt meestal op als een toevallige gebeurtenis tijdens de vorming voortplantingscellen (eieren en sperma), wat leidt tot de aanwezigheid in elke cel van één extra kopie van het X-chromosoom (47, XXY). Behandeling voor de aandoening is gebaseerd op de tekenen en symptomen die bij elke patiënt aanwezig zijn. De levensverwachting is over het algemeen normaal en veel mensen met de ziekte hebben een normaal leven. Er is zeer weinig risico op ontwikkeling 

borstkanker en andere aandoeningen, zoals een chronische ontstekingsaandoening genaamd systemische lupus erythematosus.

In sommige gevallen heeft elke cel meer dan één X-chromosoom (bijvoorbeeld 48, XXXY of 49, XXXXY). Deze aandoeningen, vaak "varianten van het syndroom van Klinefelter" genoemd, worden meestal geassocieerd met ernstiger problemen (verstandelijke achterstand, skeletproblemen en verminderde coördinatie) dan klassiek Klinefelter-syndroom (47, XXY).

Tekenen en symptomen

De belangrijkste symptomen zijn onvruchtbaarheid en kleine, slecht functionerende testikels (testikels). De symptomen zijn vaak subtiel en veel patiënten zijn zich niet bewust van het syndroom. Soms zijn de symptomen ernstiger (zie. foto) en kan een verminderde spierspanning, grotere lengte, slechte coördinatie, minder lichaamshaar, borstgroei en minder interesse in seks omvatten. Vaak worden deze symptomen pas tijdens de puberteit opgemerkt.

Naar schatting eindigt 60% van de zuigelingen met het Klinefelter-syndroom in een miskraam.

De aan- of afwezigheid van zichtbare symptomen bij een man met het Klinefelter-syndroom hangt van veel factoren af, waaronder hoeveel testosteron wordt geproduceerd door zijn lichaam, of het nu mozaïek is (met cellen XY en XXY) en zijn leeftijd wanneer deze aandoening wordt gediagnosticeerd en wordt behandeld. Sommige mensen hebben een licht verhoogd risico op het ontwikkelen van borstkanker, een zeldzame extragonadale kiemceltumor, longziekten, spataderen en osteoporoseevenals sommige auto-immuunziekten, zoals systemische lupus erythematosus, Reumatoïde artritis en syndroom van Sjogren.

Sommige patiënten met het Klinefelter-syndroom hebben meer dan één extra X-chromosoom in elke cel (bijvoorbeeld 48, XXXY of 49, XXXXY). In deze gevallen, bekend als "varianten van het syndroom van Klinefelter", kunnen de tekenen en symptomen ernstiger zijn en kunnen omvatten:

• verstandelijk gehandicapt;
• onderscheidende gelaatstrekken;
• skeletafwijkingen;
• slechte coördinatie;
• ernstige spraakproblemen;
• gedragsproblemen;
• hartafwijkingen;
• gebitsproblemen.

Oorzaken en risicofactoren

Het syndroom van Klinefelter is niet erfelijk. Mannen hebben één extra X-chromosoom vanwege een non-disjunctiefout die willekeurig optreedt tijdens de verdeling van geslachtschromosomen in een ei of sperma.

Het meest voorkomende karyotype van het syndroom van Klinefelter is 47, XXY (meer dan 90%). Mozaïekkaryotypen zoals 46, XY / 47, XXY en andere aneuploïdieën zoals 48, XXXY en 49, XXXXY zijn beschreven. De verwerving van een extra X-chromosoom is per ongeluk en wordt meestal geassocieerd met meiotische nondisjunctie of postzygotische nondisjunctie. De algehele ernst van het fenotype lijkt gecorreleerd te zijn met de hoeveelheid extra X-chromosoommateriaal dat aanwezig is.

Epidemiologie

Het syndroom van Klinefelter is de meest voorkomende vorm van aneuploïdie die optreedt wanneer een persoon een abnormaal aantal chromosomen in een cel heeft. De geschatte prevalentie van de ziekte ligt tussen 1:500 en 1:1000 bij mannen. Het 47-karyotype wordt pas op volwassen leeftijd herkend en kan later worden gediagnosticeerd. De herkenning en diagnose van een aandoening vindt echter meestal plaats nadat een of meer van de onderstaande items het onderwerp van klinische aandacht zijn geworden.

• Door prenatale diagnose of door genitale afwijkingen waargenomen bij de geboorte bij een kind met hypotensie.
• Heb een tiener met leer- of gedragsproblemen.
• Een tiener die wordt beoordeeld als lang, kleine testikels of onvolledige puberteit.
• Bij volwassen mannen gescreend op onvruchtbaarheid (3% van alle mannen gescreend op onvruchtbaarheid heeft het syndroom).

Tot tweederde van de gevallen van het Klinefelter-syndroom (KS) kan echter onopgemerkt blijven. Vergelijkende studies tonen aan dat de ziekte vaker voor kan komen bij ouder wordende omstandigheden, fouten, gerelateerd aan het milieu, in meiose I of een afname van selectieve abortus in gevallen gediagnosticeerd prenataal. Onderdiagnose is waarschijnlijk ook te wijten aan een variabel fenotype, waarbij in veel gevallen slechts kleine tekenen worden gevonden. Geschat wordt dat ongeveer een kwart van de mensen met de stoornis geen diagnostische tekenen vertoont door anamnese of onderzoek. Met het toenemende gebruik van niet-invasieve prenatale tests (NIPT), wordt verwacht dat de frequentie van prenatale diagnose zal toenemen, waardoor gezondheidswerkers die voor kinderen zorgen, vroegtijdig een diagnose kunnen stellen stadia.

Pathofysiologie

De moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan primair testiculair falen en de fenotypische heterogeniteit van fysieke en neurocognitieve kenmerken bij SC zijn slecht begrepen. Er wordt onderzoek gedaan naar de effecten van genetisch polymorfisme, vervormde X-inactivatie, ouderlijke oorsprong van het extra X-chromosoom en gendosering.

Het extra X-chromosoommateriaal is verantwoordelijk voor testiculaire hyalinisatie en fibrose, wat leidt tot primaire gonadale insufficiëntie, die zich vaak ontwikkelt tijdens de adolescentie en adolescentie. Als er een vroege disfunctie is, zal de getroffen pasgeborene microfallos, hypospadie, cryptorchisme en ongewoon kleine testikels ontwikkelen. Later leidt het ontwikkelen van hypogonadisme tot onvolledige puberteit en gynaecomastie. Langdurig hypogonadisme en onvruchtbaarheid zijn typisch.

Extra genendosis SHOX in het pseudo-autosomale gebied van het X-chromosoom leidt tot hoge groei, lange ledematen en een afname van de verhouding tussen de bovenste en onderste segmenten.

De pathofysiologie van neuropsychologische verschillen die bij KS worden gezien, is slecht begrepen.

Sluit aandoeningen

syndroom van Kalman (Callman) is een zeldzame erfelijke aandoening die voornamelijk, maar niet uitsluitend, mannen treft. De belangrijkste kenmerken van het Kallman-syndroom bij zowel mannen als vrouwen zijn gebrek aan puberteit en volledig of gedeeltelijk verlies van geur. Gebrek aan puberteit weerspiegelt hormonale disbalansveroorzaakt door het falen van een deel van de hersenen dat bekend staat als de hypothalamus. Patiënten met het Kalman-syndroom vertonen tekenen van kleine geslachtsdelen, steriele geslachtsklieren die geen geslachtscellen kunnen produceren (hypogonadisme) en reukverlies (anosmie). Verstoring van de productie van hormonen, evenals van sperma en eieren, veroorzaakt een vertraagde puberteit, groei en onvruchtbaarheid.

Diagnostiek

De diagnose van KS is meestal gebaseerd op prenatale of postnatale karyotypering en chromosomale microchipanalyse. Niet-invasieve prenatale tests (NIPT) voor extracellulair DNA kunnen afwijkingen op het geslachtschromosoom detecteren. De gepubliceerde positief voorspellende waarden voor de detectie van het Klinefelter-syndroom met NIPT zijn 67%. Aanvullend prenataal of postpartumonderzoek wordt aanbevolen om een ​​vermoedelijk geval te bevestigen.

Een eerste beoordeling van het VK kan testen op hypogonadisme of onvruchtbaarheid omvatten. Bij KS zijn gonadotropines meestal verhoogd in aanwezigheid van testiculaire hyalinisatie en fibrose, hoewel dit zich tijdens de adolescentie kan ontwikkelen. Detectie van hypergonadotroop hypogonadisme duidt op primaire gonadale insufficiëntie. Niveau omhoog follikelstimulerend hormoon (FSH) overheerst gewoonlijk over luteïniserend hormoon (LH) niveaus, hoewel beide boven normaal zijn. Testosteronconcentraties zijn gewoonlijk laag of lager dan normaal bij zowel adolescenten als volwassenen. Een minderheid van de kinderen heeft mogelijk lage inhibine B-spiegels en verhoogde anti-Mülleriaanse hormoon (AMH)-spiegels, wat wijst op een disfunctie van Sertoli-cellen, maar het is onduidelijk of de identificatie van deze verschillen een voorspeller is van toekomstige gonadale mislukking.

Behandeling

Een eerdere diagnose van het Klinefelter-syndroom (vaak in utero) maakt een eerdere ontwikkelingsevaluatie en interventies mogelijk om de neuropsychologische ontwikkeling te ondersteunen. Vertragingen in spraak en motoriek zijn aanwezig in 50-75% van de gevallen; daarom worden proactieve maatregelen aanbevolen om deze vertragingen te identificeren en op te lossen. Spraakvertragingen die niet worden opgelost, kunnen de zelfexpressie beperken, de tolerantie voor frustratie beïnvloeden en bijdragen aan gedragsproblemen. Hypotensie met hypermobiliteit, platvoeten en varusmisvorming kan de motorische ontwikkeling beïnvloeden, inclusief handschrift en persoonlijke verzorging; daarom kunnen fysiotherapie, ergotherapie en adaptieve therapieën zoals orthopedische inlegzolen nodig zijn.

Aanvullende testosteronbehandeling onder toezicht van een pediatrische endocrinoloog kan enkele van de fysieke manifestaties van het 'klassieke Klinefelter-syndroom-fenotype' voorkomen. Hypogonadisme bij het Klinefelter-syndroom kan vroeg in de foetus beginnen en speelt een rol bij genitale onderontwikkeling. cryptorchidisme, een afname van het aantal kiemcellen, een kleine omvang van de testikels en een doffe "mini-puberteit" in kinderschoenen. Sommige artsen geven tijdens de eerste levensmaanden extra testosteron ter behandeling micropenishoewel beperkte retrospectieve gegevens wijzen op mogelijke cognitieve en gedragsvoordelen; prospectieve studies zijn aan de gang. Indien aanwezig cryptorchisme of liesbreukmoet het kind worden doorverwezen naar een kinderuroloog.

Tijdens de adolescentie gaan de meeste jongens met KS normaal over naar de puberteit, en endogeen testosteron handhaaft gewoonlijk virilisatie met penisvergroting en ontwikkeling schaamhaar. Deze mensen hebben echter mogelijk niet zoveel gezichts- of lichaamshaar als verwacht. Aanvullend testosteron kan gynaecomastie helpen minimaliseren, die zich vaak tijdens de adolescentie ontwikkelt. Andere behandelingen voor gynaecomastie zijn ofwel niet effectief (aromataseremmers) en hebben beperkte gepubliceerde gegevens met het syndroom van Klinefelter (tamoxifen), of invasief zijn (chirurgie) en risico lopen terugval. Om een ​​goede kennis van deze problemen te krijgen, bouwt u een verstandhouding op en schetst u plannen voor de toekomst observatie en behandeling, moeten de ouders van de jongen een pediatrische endocrinoloog raadplegen tijdens geslachtsgemeenschap rijpen. De leeftijd waarop met androgeenvervangingstherapie moet worden gestart, is niet standaard en moet worden geïndividualiseerd. Het kan beginnen tijdens het begin van de puberteit of uitgesteld tot de puberteit verschijnt. duidelijk bewijs van hypogonadisme, wat late adolescentie of vroege volwassenheid kan zijn leeftijd. Aanbevelingen voor hormoonvervangende therapie voor mannen met hypogonadisme kunnen worden verkregen bij endocrinologen.

Geavanceerde reproductieve technologieën zoals microchirurgische epididymale sperma-aspiratie (micro-TESE) bleek succesvol en liet bijna de helft van de mannen met KS die als "onvruchtbaar" werden beschouwd, biologisch kind. Kleine zakjes spermaproducerend geslachtsweefsel kunnen worden geïdentificeerd, verwijderd en vervolgens worden geïnjecteerd door intracytoplasmatische sperma-injectie in het ei voor bevruchting.

Op de lange termijn hebben mannen met het Klinefelter-syndroom meer kans op het ontwikkelen van aandoeningen die verband houden met: insuline-resistentie, zoals type 2 diabetes, dyslipidemie en vette hepatosis (niet-alcoholische leververvetting), evenals perifere vaatziekte en trombo-embolische ziekte. Een grondig onderzoek en agressieve preventieve maatregelen worden aanbevolen. Botmineraaldichtheid kan ook worden aangetast, wat waarschijnlijk wordt geassocieerd met hypogonadisme, dus het is belangrijk om aandacht te besteden aan de gezondheid van de botten. Verschillende studies hebben een hogere incidentie van auto-immuunziekten gedocumenteerd. Ten slotte wordt het risico op bepaalde kwaadaardige neoplasmata verhoogd. Deze omvatten borstkanker, extragonadale kiemceltumoren, en non-Hodgkin lymfoom. Hoewel de totale incidentie nog steeds erg laag is en routinematige screening niet vereist is, moeten verdachte symptomen worden onderzocht.

Voorspelling

Zuigelingen met de vorm Klinefelter 47, XXY verschillen weinig van gezonde kinderen. Resultaten van een onderzoek bij XXY-kinderen onder de 2 jaar zonder mozaïek lieten zien dat: de meeste XXY-kinderen hadden normale uitwendige geslachtsorganen en gelaatstrekken met lengte en gewicht binnenin normen.

Jongens met een 47, XXY karyotype kunnen tijdens de adolescentie leermoeilijkheden, verschillende frustraties en, in sommige gevallen, ernstige emotionele of gedragsproblemen ervaren. De meeste van hen, die volwassen worden, streven echter naar volledige onafhankelijkheid van hun familie. Sommigen zijn afgestudeerd aan het hoger onderwijs en hebben een normale levensstandaard. Het syndroom van Klinefelter heeft geen invloed op de levensverwachting.