Kallman-syndroom: wat is het, symptomen, behandeling, prognose?

Wat is het Kallman-syndroom?

Kallman-syndroom (Kalman-syndroom, SK) is een aangeboren vorm van hypogonadotroop hypogonadisme (HH), die zich manifesteert door hyposmie (verminderde reukzin) of anosmie (volledig verlies van geur). Deze afname van de gonadale functie is te wijten aan een falen in de differentiatie of migratie van neuronen die embryologisch ontstaan in het reukslijmvlies, overgebracht naar de hypothalamus, werkend als neuronen van gonadotropine-releasing hormoon (GnRG). Een tekort aan het hormoon GnRH leidt tot een verlaging van het niveau van geslachtssteroïden, wat leidt tot onvoldoende puberteit en het ontbreken van secundaire geslachtskenmerken. De typische diagnose is wanneer de puberteit van een kind is vertraagd. De ziekte, voor het eerst beschreven in 1944, is een zeldzame genetische aandoening bij kinderen die naar schatting 1 op 48.000 mensen treft. De behandeling omvat levenslange hormoonvervangingstherapie. De behandeling van mannelijke zuigelingen kan echter vroege hormoontherapie of een operatie omvatten om niet-ingedaalde testikels te corrigeren (

cryptorchisme). Helaas hebben deze patiënten een verhoogd risico om zich te ontwikkelen osteoporose door verminderde productie van geslachtshormonen en worden vaak supplementen voorgeschreven vitamine D en bisfosfonaten.

Het Kallman-syndroom wordt, net als andere aandoeningen van hypogonadotroop hypogonadisme (HH), gekenmerkt door: reproductieve kenmerken gericht op onvoldoende puberteit tijdens de puberteit punt uit. Deze verschijnselen kunnen zijn: onvoldoende ontwikkeling van de testikels als gevolg van het testiculaire volume bij mannen en het onvermogen om met menstruatie te beginnen (amenorroe) bij vrouwen. Slecht gedefinieerde secundaire geslachtskenmerken kunnen zijn: gebrek aan schaamhaar en onderontwikkelde borsten. Micropenis kan ook aanwezig zijn in een klein deel van de mannen, terwijl cryptorchisme bij de geboorte aanwezig kan zijn. Al deze eigenschappen zijn geassocieerd met lage luteïniserend hormoon (LH) niveaus en follikelstimulerend hormoon (FSH), wat als gevolg daarvan leidt tot een laag testosteron bij mannen en oestrogeen en progesteron bij vrouwen.

Naast de reproductieve stoornissen die kenmerkend zijn voor hypogonadotroop hypogonadisme, zullen er ook andere niet-reproductieve tekenen zijn aanwezig, die vaak defecten zijn van de embryologische oorsprong. Het syndroom van Kallman wordt gedefinieerd door een aanvullende manifestatie van anosmie of hyposmie. Ongeveer 60% van de patiënten met GnRH-deficiëntie heeft een verminderde reukzin en kan worden geïdentificeerd als KS. gespleten gehemelte en lip, hypodontie en gespleten handen of voeten, en unilaterale renale agenese komen ook vaak voor. Cerebrale stoornissen kunnen ook aanwezig zijn, waaronder centrale auditieve stoornissen, spiegelhandbewegingen (synkinese), en ataxie. Kleurenblindheid en oogglasdefecten werden ook waargenomen.

Tekenen en symptomen

De meeste gevallen worden gediagnosticeerd tijdens de puberteit vanwege een gebrek aan puberteit, maar het is ook mogelijk vermoed Kalman-syndroom in de kinderschoenen bij mannen met cryptorchidisme, micropenis of verwant niet-reproductief tekens. De belangrijkste klinische symptomen zijn de afwezigheid van volledige spontane puberteit en gedeeltelijke of volledige verslechtering van de reukzin (anosmie) bij beide geslachten. Onbehandelde volwassen mannen hebben doorgaans een verminderde botdichtheid en spiermassa, een verminderd testikelvolume (<4 ml), erectiestoornis, verminderd libido en onvruchtbaarheid. Onbehandelde volwassen vrouwen ervaren bijna altijd primaire amenorroe bij afwezigheid, zwakke of normale borstontwikkeling. Zeldzame manifestaties zijn onder meer unilaterale (soms bilateraal en fataal bij de geboorte) renale agenese, slechthorendheid, gespleten lip of gehemelte, bimanuele synkinese, agenese van de tanden, aanhoudend na jeugd.

Oorzaken en risicofactoren

In feite is het Kalman-syndroom het resultaat van een defect in de hypothalamische GnRH-neuronen of hun differentiatie en migratie naar de hypothalamus tijdens de embryonale ontwikkeling. De oorzaak van deze aandoening is erfelijk, maar kan het gevolg zijn van veel verschillende genetische mutaties. Van mutaties in ongeveer 40 verschillende genen is gemeld dat ze geassocieerd zijn met hypogonadotroop hypogonadisme (HH), waaronder het Kalman-syndroom, en dat ze weinig variatie hebben in secundaire kenmerken. De meest voorkomende defecten die verband houden met CK zitten in de genen ANOS1 en FGFR1, maar ongeveer 35 tot 45% van de gevallen wordt niet verklaard door momenteel geïdentificeerde genetische afwijkingen. Klinisch genetisch testen kan worden gebruikt om specifieke genen te identificeren die bij een individuele patiënt zijn betrokken.

Van bijzonder belang is het gen KUS1, die codeert voor het kisspeptine-signaleringsmolecuul. Kisspeptine is een krachtige initiator van de productie van gonadoliberine (GnRH) in de hypothalamus, en het is bekend dat de productie ervan wordt beïnvloed door omgevingsfactoren.

Epidemiologie

Een studie van het Kallman-syndroom in Finland schatte de incidentie van KS in dat land op 1 op 48.000. De aandoening is erfelijk en heeft een X-gebonden recessieve overerving, wat leidt tot een toename van de prevalentie bij mannen. Deze ziekte treft ongeveer 1 op 30.000 mannen en 1 op 125.000 vrouwen.

Pathofysiologie

Het KISS1/Kiss1-gen, dat codeert voor het hormoon kisspeptine, is een bekende reproductieve hormoonregulator die specifiek stroomopwaarts van GnRH werkt. Studies tonen aan dat in sommige gevallen van HH-patiënten deleties en puntmutaties in KISS1R hebben. Het neurale netwerk van kisspeptine bevindt zich respectievelijk in de preoptische en infundibulaire kernen van de hypothalamus. Dit elegante neurale circuit reguleert de menselijke puberteit en reproductieve functies door de secretie van GnRH te signaleren en vervolgens FSH en LH te regelen. De nulzenuw (zenuw 0, eindzenuw) wordt in de literatuur beschreven als een ongevaarlijke neuroanatomische structuur, geassocieerd met gonadoliberine en mogelijk betrokken bij de regulatie van reproductieve functies en gedrag persoon. Misschien spelen zenuw-nul GnRH-axonen niet alleen een cruciale rol bij ontwikkeling en differentiatie hypothalamus-hypofyse-bijnieras, maar kan ook conceptueel storende endocrinologische reacties veroorzaken, onafhankelijk of samen met het neurale circuit van kisspeptine.

Diagnostiek

Medische geschiedenis en genetische tests onthullen vaak veel van de onderliggende reproductieve kenmerken van hypogonadotroop hypogonadisme (HH). hierboven beschreven, samen met niet-reproductieve kenmerken die helpen bij het onderscheiden van vormen van HH, zoals het Kallman-syndroom met een kenmerkende deficiëntie geur.

Behandeling

Standaardbehandelingen omvatten hormoonvervangende therapie, die meestal is afgestemd op de klinische behoeften van patiënten. In de regel is de behandeling na diagnose bij beide geslachten gericht op het stimuleren van de puberteit en het handhaven van normale hormonale niveaus. Vervolgens kan behandeling nodig zijn om de vruchtbaarheid te stimuleren om zwangerschap te bereiken.

Bij mannen begint de puberteit meestal met testosterontherapie en hiervoor zijn momenteel verschillende testosteronpreparaten beschikbaar. De meest gebruikte behandelingen zijn onder meer injecties met testosteron die om de 2 of 3 weken intramusculair worden toegediend afhankelijk van de specifieke injectie) of plaatselijke testosteronpreparaten (pleisters, gels, vloeistoffen, enz.) enz.). Na het begin van de puberteit wordt de testosterontherapie voortgezet om secundaire geslachtskenmerken te behouden en om de biochemische niveaus van testosteron in het bloed te normaliseren. Wanneer vruchtbaarheid gewenst is, kan gonadotropinetherapie (HCG en humane menopauze) gonadotropine [hMG] of recombinant FSH [rFSH]) om de testikelgroei te stimuleren en de spermaproductie te initiëren (spermatogenese). Gewoonlijk wordt sperma zelden gevonden in sperma-analyse totdat het testikelvolume ten minste 8 ml bereikt. De meeste personen met geïsoleerde gonadotropine-releasing hormoon (GnRH)-deficiëntie zonder een voorgeschiedenis van cryptorchisme testikels), is de spermafunctie meestal normaal en kan conceptie plaatsvinden, zelfs bij een relatief laag aantal sperma.

Bij vrouwen wordt oestrogeen- en progestageentherapie gebruikt om secundaire geslachtskenmerken te induceren, terwijl therapie gonadotropines of pulserende gonadoliberine kunnen worden gebruikt om de productie van rijpe eieren te stimuleren (folliculogenese). Als ondanks normale folliculogenese geen spontane zwangerschap is opgetreden, kan worden overwogen de mogelijkheid van in-vitrofertilisatie, terwijl het conceptieniveau ongeveer 30% per ovulatoire is fiets.

Naast behandeling hypogonadismeEr moet aandacht worden besteed aan mogelijke verslechtering van de gezondheid van de botten die het gevolg kan zijn van perioden met lage circulerende geslachtshormonen. Afhankelijk van de voorgeschiedenis (tijd van de puberteit, duur van hypogonadisme en andere risicofactoren voor osteoporose (bijvoorbeeld overmatige glucocorticoïden, roken) en metingen van de botmineraaldichtheid, moet een specifieke behandeling voor botverlies worden overwogen. massa's.

Ten slotte is het erg belangrijk om te onthouden dat aangezien ~ 10-15% van de mannelijke patiënten een verandering had hypogonadisme, moeten patiënten met geïsoleerde GnRH-deficiëntie achtereenvolgens worden onderzocht om te bewijzen: omkeerbaarheid van de staat. Tekenen die wijzen op reversibiliteit zijn onder meer: ​​een toename van het testisvolume ondanks testosterontherapie en een normalisatie van de testosteronniveaus zonder adequate hormoonvervanging.

Voorspelling

Het Kallman-syndroom op zich is niet geassocieerd met een verminderde levensverwachting, maar een mogelijk verband met hartziekte, osteoporose en verminderde vruchtbaarheid kunnen afzonderlijk de gezondheid en levensverwachting van de patiënt beïnvloeden.

Complicaties

Bij een kleine groep patiënten met het Kallman-syndroom zijn naast osteoporose verschillende aangeboren hartafwijkingen gemeld. Het is ook mogelijk een misvorming van de botten, die bij de geboorte wordt gevonden, bijvoorbeeld een gespleten gehemelte. Een droge huid is ook een mogelijke complicatie van hypogonadale aandoeningen zoals het Kalman-syndroom. Insufficiëntie van de bijnierschors komt ook voor in de kindertijd of kindertijd.