Hemofagocytisk lymfohistiocytose: hva er det, symptomer, behandling, prognose

Hva er hemofagocytisk lymfohistiocytose?

Hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) er en sjelden, livstruende tilstand forårsaket av en overaktiv, unormal immunrespons. Immunsystemet er kroppens naturlige forsvarssystem mot fremmede eller invaderende organismer eller stoffer. Immunsystemet er et komplekst nettverk av celler, vev, organer og proteiner som jobber sammen for å holde kroppen frisk. I HLH reagerer immunsystemet på en stimulans eller utløser, ofte en infeksjon, men responsen er ineffektiv og unormal. Denne ineffektive, unormale reaksjonen forårsaker mange tegn og symptomer som, hvis de ikke behandles, potensielt kan bli livstruende. Noen pasienter kan ha en genetisk disposisjon for utvikling av hemofagocytisk lymfohistiocytose. Det kalles den primære eller familiære formen. I andre forekommer sykdommen sporadisk, vanligvis med en predisponerende tilstand eller lidelse. Det kalles sekundærform. Sekundære former er mer vanlige enn familiære. Hemofagocytisk lymfohistiocytose rammer oftest spedbarn fra fødsel til 18 måneder, men kan påvirke mennesker i alle aldre. Tidlig diagnose og rask behandling er avgjørende.

Hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) er en tilstand som har forskjellige årsaker. Det er flere navn som brukes for å beskrive denne tilstanden. Familial hemofagocytisk lymfohistiocytose (familiær HLH) refererer til genetiske former som er forårsaket av en unormal genvariant. Fra april 2018 har flere genavvik blitt identifisert som årsaker. Makrofagaktiveringssyndrom (CAM) er et begrep som brukes for å beskrive hemofagocytisk lymfohistiocytose som oppstår hos mennesker med autoimmun eller autoinflammatorisk sykdom. Det er en type sekundær HLH. Sykdommene som oftest er assosiert med CAM er juvenile systemiske leddgikt, voksen Stills sykdom og systemisk lupus erythematosus.

Tegn og symptomer

Starten og alvorlighetsgraden av hemofagocytisk lymfohistiocytose kan variere sterkt fra person til person. De spesifikke symptomene som utvikler seg kan også variere sterkt, selv om sykdommen ofte forårsaker skade på flere organer. Vanligvis utvikler pasienter feber, utslett, leverforstørrelse (hepatomegali) og øker milt (splenomegali). Feber kan være langvarig og vedvarende, ofte uten respons på antibiotika. Noen ganger forstørres lymfeknuter også (lymfadenopati). Lymfeknuter er en del av lymfesystemet, blodårer, kanaler og noder, som filtrerer og distribuerer visse proteinrike (lymfatiske) og blodceller gjennom kropp. Lymfeknuter er små strukturer som ligger i klynger i hele kroppen som hjelper til med å filtrere eller fjerne skadelige stoffer fra kroppen.

Disse første tegnene og symptomene er beskrevet som uspesifikke. Dette betyr at disse tegnene og symptomene er vanlige for mange andre sykdommer eller tilstander, noe som kan gjøre det vanskelig å stille en korrekt diagnose.

Pasienter kan også ha lave nivåer av sirkulerende røde blodlegemer (anemi) og et lavt nivå av blodplater i sirkulasjon (trombocytopeni). Røde blodlegemer transporterer oksygen til kroppen, og blodplater lar kroppen danne blodpropper (blodpropper) som stopper blødning. Pasienter med anemi kan oppleve tretthet, økt søvnbehov, svakhet, svimmelhet, irritabilitet, hodepine, blek hud, kortpustethet (kortpustethet) og hjerteproblemer. Pasienter med trombocytopeni er mer utsatt for blåmerker etter minimalt traume og for spontan blødning fra slimhinner, spesielt fra tannkjøttet og nesen.

Noen mennesker kan utvikle nevrologiske symptomer, inkludert epilepsi, endringer i mental status og irritabilitet, lammelse av visse kraniale nerver og problemer med koordinering av frivillige bevegelser (ataksi). Pasienter risikerer å utvikle posteriort reversibelt encefalopatisyndrom, som forårsaker rask hodepine, endret bevissthet, anfall og synshemming. Nevrologiske problemer oppstår oftest med familiær hemofagocytisk lymfohistiocytose.

Ytterligere symptomer kan oppstå avhengig av det spesifikke organsystemet til personen. Disse symptomene kan omfatte betydelige pusteproblemer (lungedysfunksjon), alvorlig lav blodtrykk (hypotensjon), leverbetennelse (hepatitt), nedsatt nyrefunksjon, gulfarging av huden og proteiner øye (gulsott), ødem på grunn av væskeansamling, oppblåsthet på grunn av væskeansamling (abdominal ascites) og forskjellige hudproblemer, inkludert utbredt rødhet i huden på grunn av betennelse (erythroderma), utslett, blodflekker (purpura) og små flekker på huden (petechiae).

Årsaker og risikofaktorer

Hemofagocytisk lymfohistiocytose er delt inn i primære og sekundære (ervervede) former. Tilstanden skyldes en ineffektiv, unormal respons av immunsystemet på en stimulans eller utløser. De underliggende mekanismene bak utvikling av tegn og symptomer er komplekse. Det er en overproduksjon og overaktive immunsystemceller som kalles histiocytter og T -celler. Dette er typer hvite blodlegemer som er hovedcellen i immunsystemet og hjelper kroppen med å bekjempe infeksjoner.

Histiocytter (også kalt makrofager) er store fagocytiske celler som vanligvis spiller en rolle i responsen på infeksjon og skade. En fagocytisk celle er enhver åtselcelle som oppsluker og ødelegger invaderende mikroorganismer eller mobilrester. Makrofager utskiller også cytokiner, proteiner som stimulerer eller undertrykker andre celler i immunsystemet og fremmer betennelse som respons på sykdom. Overproduksjon av cytokiner vil til slutt føre til alvorlig vevsskade. Makrofager kan også feilaktig oppsluke og ødelegge sunt vev, inkludert friske blodlegemer, kalt hemofagocytose. Cytotoksiske lymfocytter, som inkluderer T -celler og naturlige drepeceller, fungerer ikke som de skal. Disse cellene eliminerer andre celler som er skadet, stresset eller infisert. I HLH kan ikke cytotoksiske lymfocytter drepe de aktiverte makrofager, noe som tillater dem akkumuleres unormalt i organer og vev i kroppen, noe som ytterligere aktiverer dette ineffektive immun respons. Disse abnormiteter i immunsystemet forårsaker overdreven betennelse og vevsødeleggelse som kjennetegner denne tilstanden.

- Primær hemofagocytisk lymfohistiocytose.

Den primære formen for HLH er assosiert med unormale varianter i visse gener. Gener gir instruksjoner for å lage proteiner som spiller en kritisk rolle i mange kroppsfunksjoner. Når en genmutasjon oppstår, kan proteinproduktet fungere feil, ineffektivt, fraværende eller overprodusert. Avhengig av funksjonene til et bestemt protein, kan det påvirke mange organsystemer i kroppen.

Minst fire forskjellige gener er identifisert som fører til en genetisk disposisjon for utvikling av HLH. En genetisk disposisjon betyr at en person har genet eller genene for en bestemt lidelse, men lidelsen vil ikke utvikle seg med mindre andre faktorer bidrar til å utløse lidelsen. Det var fire gener som er identifisert - dette er PRF1 (familiær hemofagocytisk lymfocytose type 2), UNC13D (familiær hemofagocytisk lymfocytose type 3), STX11 (familiær hemofagocytisk lymfocytose type 4 og STXBP2 (familiær hemofagocytisk lymfocytose type 1).

Disse genene produserer proteiner som spiller en viktig rolle i immunsystemet. De spiller en rolle i å slå av eller drepe aktiverte immunceller når de ikke lenger er nødvendige. På grunn av variasjoner (mutasjoner) i disse genene, produserer ikke genene nok eller produserer ineffektive versjoner av disse proteinene. Som et resultat, aktiverte immunceller, som normalt må deaktiveres eller ødelegges, vedvarer og fortsetter å fungere, og til slutt skader friske celler og vev.

Genetiske sykdommer er definert av en kombinasjon av gener for en bestemt egenskap som finnes på kromosomer mottatt fra far og mor. Arvelige lidelser i et recessivt mønster oppstår når en person arver det samme variantgenet for det samme trekket fra hver forelder. Hvis en person mottar ett normalt gen og ett gen for sykdommen, vil de være bærer av sykdommen, men vanligvis asymptomatisk. Risikoen for to bærerforeldre for å overføre det defekte genet og derfor få et sykt barn er 25% for hvert svangerskap. Risikoen for å få et barn som vil være bærer, i likhet med foreldrene, er 50% for hvert svangerskap. Sannsynligheten for at et barn vil motta normale gener fra begge foreldrene og være genetisk normal for denne egenskapen er 25%. Risikoen er den samme for menn og kvinner.

Noen mennesker kan ha forskjellige varianter som påvirker hver kopi av et av sykdomsgenene (komplekse heterozygoter), mens andre mennesker kan ha digenisk arv. Digen arv betyr at de har en unormal variant i to forskjellige gener som er kjent for å være assosiert med hemofagocytisk lymfohistiocytose.

Hos noen pasienter er hemofagocytisk lymfohistiocytose en del av en bredere genetisk lidelse. Disse lidelsene inkluderer type 2 Griszelli syndrom, Chédiak-Higashi syndrom, X-koblet lymfoproliferativt syndrom, mangel på interleukin-2-indusert T-cellekinase, mangel CD27, Germanic-Pudlak syndrom, lysinurisk proteinintoleranse og kronisk granulomatøs sykdom. Hos noen pasienter kan hemofagocytisk lymfohistiocytose være det eneste kliniske problemet.

- Sekundær hemofagocytisk lymfohistiocytose.

Hos personer med sekundær (eller ervervet) HLH utvikler sykdommen seg på grunn av en økt patologisk respons fra immunsystemet, som oppstår av ukjente årsaker. Det er ingen familiehistorie av denne lidelsen, og ingen kjente genetiske faktorer kan identifiseres. Forhold som kan føre til sekundær hemofagocytisk lymfohistiocytose inkluderer virusinfeksjoner, spesielt Epstein-Barr-virusandre infeksjoner, inkludert bakterie-, virus- og soppinfeksjoner, et svekket eller undertrykt immunsystem, autoimmune sykdommer, autoinflammatoriske sykdommer, revmatologiske sykdommer som juvenil idiopatisk artritt, metabolske lidelser. og kreft som ikke-Hodgkin lymfom.

Den eksakte måten disse predisponerende tilstandene forårsaker tegn og symptomer på, og spesielt hvordan de forårsake en ineffektiv, unormal immunrespons ved hemofagocytisk lymfohistiocytose, ikke helt studerte.

Berørte befolkninger

Hemofagocytisk lymfohistiocytose rammer oftest spedbarn eller små barn, men kan påvirke mennesker i alle aldre. Sykdommen rammer gutter og jenter likt. Voksne menn er noe mer sannsynlig enn kvinner. Den eksakte frekvensen og forekomsten er ukjent. Sjeldne lidelser blir ofte feildiagnostisert eller feildiagnostisert, noe som gjør det vanskelig å bestemme den sanne frekvensen i befolkningen generelt. Omtrent 25% av mennesker med denne tilstanden er familiære.

Symptomatiske lidelser

Symptomene på de følgende sykdommene kan være lik de ved hemofagocytisk lymfohistiocytose, og det er veldig viktig å skille disse lidelsene fra den.

Det er mange forskjellige tilstander som kan ha tegn og symptomer som ligner dem som sees ved hemofagocytisk lymfohistiocytose. Disse inkluderer

• Di Georgi syndrom (Di Georgie);
• Kawasaki sykdom;
• tuberkulose;
• leishmaniasis;
• multiple organ dysfunksjon syndrom;
• encefalitt;
• legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS syndrom);
• autoimmun lymfoproliferativt syndrom;
• trombotisk trombocytopeni purpura;
• hemolytisk uremisk syndrom.

Leversykdom og noen infeksjoner kan også ligne hemofagocytisk lymfohistiocytose.

Diagnostikk

Diagnosen er basert på identifisering av karakteristiske symptomer, en detaljert pasienthistorie, en grundig klinisk vurdering og ulike spesialiserte tester. Det er publisert retningslinjer som beskriver kriteriene som kreves for å diagnostisere HLH. Hvis fem av de følgende åtte symptomene er tilstede, kan en klinisk diagnose stilles.

Disse åtte symptomene inkluderer:

• feber;
• utvidelse av milten (splenomegali);
• lave nivåer av røde blodlegemer, hvite blodlegemer eller blodplater (cytopeni);
• unormalt høye nivåer av fett som kalles triglyserid i blodet (hypertriglyseridemi) eller lave nivåer av et bestemt blodproppprotein (hypofibrinogenemi);
• ødeleggelse av blodceller av makrofager (hemofagocytose) i beinmargen;
• lav eller fraværende aktivitet av naturlige drepeceller;
• Unormalt høye blodnivåer av et protein som binder seg til jern (ferritinemi)
• forhøyede nivåer av den oppløselige interleukin-2-reseptoren (sCD25), et spesialisert protein som akkumuleres i blodet når immunsystemet stimuleres.

Fordi symptomene på hemofagocytisk lymfohistiocytose er uspesifikke, kan pasienter ofte overleve langvarig sykdom og bli innlagt på sykehus før diagnosen.

- Analyserer.

Leger kan bestille blodprøver for å bestemme det totale blodcelletallet, som måler nivået av røde blodlegemer, hvite blodlegemer og blodplater. Blodprøver kan også avsløre unormalt høye ferritinnivåer eller høye triglyseridnivåer. Leger kan også bruke blodprøver for å se etter tegn på infeksjon i blodet og gjøre tester for å avgjøre hvor godt blodproppene (koagulasjonsstudier). Leger kan også bestille tester som kan vurdere leverens helse og funksjon.

Noen ganger benmargsbiopsi (kirurgisk fjerning og mikroskopisk undersøkelse av en vevsprøve) og undersøke den for tegn på hemofagocytose, tegn på infeksjon eller smittsomme organismer eller overbelastning makrofager.

Molekylær genetisk testing kan bekrefte diagnosen hemofagocytisk lymfohistiocytose hos noen pasienter. Molekylær genetisk testing kan påvise mutasjoner i ett av fire spesifikke gener som er kjent for forårsake familiære former for denne lidelsen, men er bare tilgjengelig som en diagnostisk tjeneste hos spesialiserte laboratorier.

Standard behandlinger

Behandling av hemofagocytisk lymfohistiocytose er rettet mot å eliminere spesifikke symptomer som manifesterer seg hos hver person. Behandling kan kreve et koordinert team av spesialister. Barneleger, spesialister i diagnostisering og behandling av blodsykdommer (hematologer), spesialister i diagnostisering og behandling av kreft (onkologer), spesialister i diagnostisering og behandling av sykdommer immunsystem (immunologer), genetikere (for familiære former), sosialarbeidere og annet helsepersonell kan trenge systematisk og integrert planlegging behandling. Psykososial støtte er også viktig for hele familien. Genetisk rådgivning kan være gunstig for de berørte og deres familier.

Spesifikke terapeutiske prosedyrer og inngrep kan variere avhengig av mange faktorer, for eksempel den underliggende årsaken; tilstedeværelse eller fravær av visse symptomer; den generelle alvorlighetsgraden av symptomer og lidelse; alder og generell helse for en person; og / eller andre elementer. Beslutninger om bruk av spesifikke legemiddelregimer og / eller andre behandlinger må tas leger og andre medlemmer av det medisinske teamet etter grundig konsultasjon med pasienten, basert på detaljene til hans sak; en grundig diskusjon av de potensielle fordelene og risikoene, inkludert mulige bivirkninger og langsiktige effekter; pasientens preferanser; og andre relevante faktorer.

Ofre, hvis generelle helsetilstand er tilstrekkelig sterk, kan gjennomgå et behandlingsforløp for den underliggende sykdommen, for eksempel legemidler for å behandle en underliggende infeksjon eller passende behandling for autoimmune sykdommer, eller kreft. Behandling av den underliggende tilstanden kan fjerne utløseren som førte til unormal respons fra immunsystemet.

Ofre hvis helsemessige forhold forverres trenger øyeblikkelig behandling spesifikk for HLH. I 1994 publiserte Histiocyte Society retningslinjer for behandling av denne tilstanden (HLA-94). Det var også publiserte studier fra 2004 (HLA-2004) som var litt forskjellige.

Disse behandlingsregimene inkluderer cellegift og medisiner som undertrykker immunsystemet (immunsuppressive midler). De målretter og ødelegger overaktive celler i immunsystemet, og reduserer den livstruende betennelsen som er karakteristisk for hemofagocytisk lymfohistiocytose.

Etter første behandling, som varer omtrent 8 uker, slås pasientene gradvis av fra andre medisiner. Hvis ofre ikke har reagert godt på denne behandlingen, kan allogen stamcelletransplantasjon anbefales. Denne behandlingen anbefales også for personer med mutasjoner i kjente HLH -gener, sentralnervøse system og blodkreft (hematologisk ondartet neoplasma) som ikke reagerer behandling.

Allogen stamcelletransplantasjon er en prosedyre der stamceller fra en berørt person erstattes med stamceller fra en egnet frisk donor. Stamceller er spesielle celler i beinmargen som produserer forskjellige typer blodceller (for eksempel røde blodlegemer, hvite blodlegemer, blodplater).

Pasienter får høye doser cellegift eller stråling for å ødelegge stamceller. Stamcellene erstattes deretter med donorceller. Allogen stamcelletransplantasjon er en høyrisikoprosedyre med potensielle bivirkninger.

Noen mennesker kan trenge blodtransfusjon fordi de har lave nivåer av sirkulerende røde blodlegemer eller blodplater. Noen leger kan anbefale antibiotika for å forhindre infeksjon (profylaktisk behandling).

I 2018 ble Hamifant (emapalumab) godkjent for behandling av barn og voksne pasienter med primær HLH, i som har en ildfast, tilbakevendende eller progressiv sykdom eller som ikke tåler en tradisjonell HLH -terapi.

Prognose

Den totale dødeligheten er 50%. De ugunstige prognostiske faktorene inkluderte HLH assosiert med ondartede neoplasmer, med halvparten av pasientene døde etter 1,4 måneder, sammenlignet med 22,8 måneder for pasienter med HLH som ikke var assosiert med svulst.

Hos noen kan sekundær HLH være selvbegrenset, siden pasienter kan fullstendig gjenopprette etter å ha mottatt støttende behandling (f.eks. kun intravenøst immunglobulin). Langsiktig remisjon uten bruk av cellegift og immunsuppressiv behandling er imidlertid usannsynlig i hos de fleste voksne med HLH og hos pasienter med sentralnervesystem (hode og / eller spinal) hjerne).