Apoptose: hva er det, mekanisme, anatomisk patologi, klinisk betydning

Hva er apoptose?

Apoptose Er en ATP-avhengig, enzymmediert, genetisk programmert død av celler som ikke lenger er nødvendige eller utgjør en trussel for kroppen. Apoptose oppstår når cytoskjelettet (ved proteaser) og DNA (ved endonukleaser) blir ødelagt. Begge formidles av caspases.

Anatomisk patologi

Døde celler gjennomgår krymping på grunn av forstyrrelse av cellens cytoskjelett, hovedsakelig forårsaket av caspaser. Cellene blir dypt eosinofile. En celle beveger seg bort fra sine naboer med tap av kontakt mellom cellene. Kjernen i en døende celle blir dypt basofil.

Et kjennetegn på apoptose er pyknose, der kjernekromatin kondenserer for å danne en eller flere mørke masser mot bakgrunnen av atomkonvolutten. Kjernemembranen oppløses, og endonukleasen kutter DNA i korte fragmenter, jevnt fordelt i størrelse (karyorrhexis). Denne kondenserte cytoplasma og kjerne brytes deretter ned i fragmenter som kalles apoptotiske kropper, som er løsrevet fra cellen som blader som faller fra trær. Makrofagene fjerner deretter disse apoptotiske legemene i en prosess som kalles eferocytose. Cellemembranen forblir intakt uten betennelse, i motsetning til nekrose, der cellehevelse og betennelse er vanlig. Apoptotiske celler fjernes raskt av makrofager, mens det i det omkringliggende vevet er praktisk talt ingen betennelse.

Biokjemisk og genetisk patologi

Som beskrevet ovenfor, når en celle mottar stresssignaler fra andre celler, kommer en ekstern bane til spill.

- MÅTE TNF.

TNF-alfa er et cytokin produsert av makrofager og er en viktig ekstern formidler av apoptose. Tumornekrosefaktor (TNF-alfa) binder seg til reseptoren TNFR1, noe som fører til aktivering av kaspaser.

- Fas PATH.

Fas -reseptoren er et transmembranprotein fra TNF -familien som binder Fas -liganden (FasL). Denne interaksjonen mellom Fas -reseptoren og Fas L resulterer i aktivering av caspasen.

For eksempel fjerner apoptose aktiverte T -lymfocytter etter at infeksjonen er ryddet. T -celler produserer overflaten FAS -reseptor. FAS -produksjonen øker under infeksjon, og etter noen dager begynner aktiverte T -lymfocytter å produsere FAS -liganden. Bindingen av FAS til FAS -liganden på de samme eller forskjellige cellene utløser apoptose gjennom aktivering av caspaser.

- Genetisk regulering av mitokondriell apoptose og rollen som cytokrom C.

Når en celle blir stresset fra innsiden og ut, spiller rollen som Bcl-2-familieproteiner inn, som regulerer mitokondriell permeabilitet som respons på apoptotiske signaler.

- Bcl-2 genfamilie.

Disse genene ligger på kromosom 18, og er anti-apoptotiske fordi de produserer Bcl-2-proteinet. Bcl-2 binder seg til og hemmer APAF-1, og forhindrer derved frigjøring av cytokrom c fra mitokondrier. Cytokrom c er tilstede mellom indre og ytre membraner i mitokondrier. Når den er sluppet, binder den seg til APAF-1 og aktiverer procaspase 9.

- Genundertrykker TP53.

Dette genet koder for et protein som regulerer cellesyklusen og forårsaker tumorsuppresjon. Hvis DNA for eksempel blir skadet av ioniserende stråling, kjemoterapeutiske midler eller hypoksi, TP53 stopper cellen i G1 -fasen i cellesyklusen og forhindrer spredning av celler med skadet DNA og DNA -gjenoppretting. Men hvis DNA -skaden er for stor, vil den fremme apoptose ved å aktivere BAX apoptosegenene. BAX -genprodukter deaktiverer BCL 2 antiapoptotisk gen.

Mekanismer

I alle normale vev av flercellede organismer er cellespredning og celledød balansert. Denne normale celledøden, avgjørende for normal celleutvikling og helse, kalles apoptose og involverer følgende veier. Alle veier involverer aktivering av caspases som et siste verktøy.

- Intern vei (mitokondriell vei).

Den aktiveres når en celle stresses fra innsiden og ut av en rekke faktorer, for eksempel skade på DNA fra røntgenstråler eller UV-stråling; kjemoterapeutiske midler; hypoksi; akkumulering av feilfoldede proteiner inne i cellen, som for eksempel i Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom eller Huntingtons sykdom; og mye mer. Når en celle utsettes for stress, lekker cytokrom c fra mitokondriens intermembrane rom inn i cytosolen, noe som fører til aktivering av caspaser 9. Genene til Bcl-2 og TP53-familien regulerer denne veien.

- Ekstern sti.

Denne banen utløses når en celle mottar dødssignaler fra en eller flere celler. Den ekstrinsiske banen er forbundet med en reseptor, og ligander fra andre celler binder seg til disse dødsreseptorene på celleoverflaten, noe som resulterer i aktivering av apoptose. Dette inkluderer følgende celleoverflatereseptorer og tilsvarende ligander, som til slutt fører til aktivering av caspase 8:

• Fas -reseptor (CD95) aktivert av FasL (Fas ligand);
• TNFR aktivert av cytokinet TNF.

- Cytotoksisk CD8 + T-cellemediert vei.

CD8 + T -celler skiller ut perforiner, som skaper hull i målceller. CD8 + T -celler utskiller deretter granzymer, som kommer inn i målceller gjennom disse hullene og aktiverer caspaser.

- Caspas.

Caspases er en gruppe proteaseenzymer. De er de viktigste effektorene av den apoptotiske responsen. De er delt inn i følgende 2 typer:

Caspase -initiativtaker.

Initiator caspases er 2,8.9.10,11,12, og effektor caspases er — dette er caspases 3,6,7. Caspases eksisterer i cellen i en inaktiv form og krever proteolytisk spaltning til en aktiv form.

Effector caspases.

Aktiverte initiator caspaser forårsaker aktivering av effektor caspases. Disse aktive effektorkaspasene forårsaker spaltning av flere proteiner i cellen, noe som resulterer i celledød og til slutt fagocytose og fjerning av cellulært rusk.

Av alle caspaser er caspase 3 oftest aktivert, noe som katalyserer spaltningen av grunnleggende cellulære proteiner og kromatinkondensasjon. Caspase aktiverer også DNase -enzymer som forårsaker DNA -fragmentering etterfulgt av internukleosomal fragmentering.

Kliniske og patologiske korrelasjoner

- Under embryogenese (for normal utvikling).

Dannelsen av fingre under embryogenese hos fosteret skjer ved apoptose av interdigitalvev.

Tap av müller -strukturer hos et mannlig foster under påvirkning av Müllers hemmende faktor syntetisert av Sertoli -celler.

- I løpet av menstruasjonssyklusen.

Frigjøring av livmorslimhinnen (endometrium) etter østrogen- og progesteronuttak menstruasjonssyklus.

— Apoptose nødvendig for å ødelegge farlige celler (for kroppens velvære).

• Celler infisert med viruset: cytotoksiske T-celler dreper virusinfiserte celler ved apoptose.
• Celler med DNA -skade: celler hvis DNA er skadet av stråleeksponering eller kjemoterapeutiske midler forsinkes i G1 -fasen i cellesyklusen for å gjenopprette ved p53 -aktivering. P53 er et tumorundertrykkende gen. P53 -mutasjonen undertrykker apoptose, noe som fører til overlevelse av unormale celler og utvikling av karsinomer.
• Autoreaktive T -celler: Autoreaktive T -celler i thymus blir drept av apoptose.

- Apoptose er avgjørende for et sunt immunsystem.

Apoptose er avgjørende for utvikling og vedlikehold av et sunt immunsystem. Når B- og T -lymfocytter først dannes, testes de for å se om de reagerer på noen av kroppens egne komponenter. Cellene som reagerer dør som følge av apoptose. Hvis disse cellene ikke fjernes, kan selvreaktive celler komme inn i kroppen, noe som kan angripe vev og forårsake autoimmune tilstander.

Apoptose er nødvendig for å stenge immunsystemet etter at årsakssaken til sykdommen er eliminert fra kroppen; for eksempel å fjerne akutte inflammatoriske celler som nøytrofiler fra helbredelsessteder.

I tillegg ødeleggelse av B- og T -lymfocytter kortikosteroider oppstår ved apoptose.

- Fjerning av feilfoldede proteiner.

Dette skjer gjennom apoptose; for eksempel amyloid, proteiner ved prionrelaterte sykdommer.

Klinisk signifikans

For lite eller for mye apoptose kan ha alvorlige kliniske konsekvenser, for eksempel følgende:

- Svulstdannelse.

En nedgang i apoptose fører til en økning i celleoverlevelse, noe som fører til utvikling av kreft.

1. På follikulært lymfom genet translokasjon forekommer BCL 2 fra kromosom 18 til kromosom 14. Dette fører til overtranskripsjon av forhøyede nivåer BCL 2, som forårsaker overdreven inhibering av APAF-1 og dermed inaktivering av caspaser og apoptose, noe som fører til follikulært lymfom.
2. En mutasjon eller sletting av p53 -genene øker sjansene for å utvikle en svulst dramatisk ettersom celler med skadet DNA fortsetter å dele seg ukontrollert. Kjemikalier, stråling og virus kan skade P53. Pasienter med Li-Fraumeni syndrom har bare en funksjonell kopi av p53, så det er mer sannsynlig at de utvikler en svulst i tidlig voksen alder.

— Autoimmune sykdommer.

Redusert apoptose av autoreaktive immunceller kan føre til utvikling av autoimmune sykdommer, som for eksempel leddgikt, systemisk lupus erythematosus (SLE), autoimmun lymfoproliferativt syndrom og andre.

- Neurodegenerative sykdommer.

Celledød er også involvert i mange nevrodegenerative lidelser. Både nekrose og apoptose forekommer ved akutt nevrologisk sykdom som akutt iskemisk syndrom. Ved kroniske nevrodegenerative lidelser er nevronell celledød hovedsakelig på grunn av apoptose assosiert med sykdommer som f.eks Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom og Huntingtons sykdom.

- Hjerteinfarkt.

Nekrose har lenge vært ansett som den eneste årsaken hjerteinfarktmen nyere studier har vist at apoptose også hovedsakelig forekommer under reperfusjonsfasen etter akutt infarkt, noe som fører til ytterligere hjerteinfarktskade.