Limfohistiocytoza hemofagocytarna: co to jest, objawy, leczenie, rokowanie

Co to jest limfohistiocytoza hemofagocytarna?

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH) jest rzadkim, zagrażającym życiu stanem spowodowanym nadaktywną, nieprawidłową odpowiedzią immunologiczną. Układ odpornościowy to naturalny system obronny organizmu przed obcymi lub inwazyjnymi organizmami lub substancjami. Układ odpornościowy to złożona sieć komórek, tkanek, narządów i białek, które współpracują ze sobą, aby utrzymać ciało w zdrowiu. W HLH układ odpornościowy reaguje na bodziec lub wyzwalacz, często infekcję, ale odpowiedź jest nieskuteczna i nieprawidłowa. Ta nieskuteczna, nienormalna reakcja powoduje wiele oznak i objawów, które nieleczone mogą potencjalnie zagrażać życiu. Niektórzy pacjenci mogą mieć genetyczne predyspozycje do rozwoju limfohistiocytozy hemofagocytarnej. Nazywa się to formą pierwotną lub rodzinną. W innych choroba występuje sporadycznie, zwykle ze stanem predysponującym lub zaburzeniem. Nazywa się to formą wtórną. Formy wtórne są częstsze niż rodzinne. Limfohistiocytoza hemofagocytarna dotyka najczęściej niemowlęta od urodzenia do 18 miesiąca życia, ale może dotyczyć osób w każdym wieku. Niezbędna jest wczesna diagnoza i szybkie leczenie.

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH) to choroba, która ma różne przyczyny. Istnieje kilka nazw używanych do opisania tego stanu. Rodzinna limfohistiocytoza hemofagocytarna (rodzinna HLH) odnosi się do form genetycznych, które są spowodowane nieprawidłowym wariantem genu. Od kwietnia 2018 r. jako przyczyny zidentyfikowano wiele nieprawidłowości w genach. Zespół aktywacji makrofagów (CAM) to termin używany do opisania limfohistiocytozy hemofagocytarnej, która występuje u osób z chorobą autoimmunologiczną lub autozapalną. Jest to rodzaj wtórnego HLH. Choroby najczęściej związane z CAM to młodzieńcze choroby układowe artretyzm, choroba Stilla u dorosłych oraz toczeń rumieniowaty układowy.

Symptomy i objawy

Początek i ciężkość limfohistiocytozy hemofagocytarnej mogą się znacznie różnić w zależności od osoby. Konkretne objawy, które się rozwijają, mogą się również znacznie różnić, chociaż choroba często powoduje uszkodzenie kilku narządów. Zwykle u pacjentów pojawia się gorączka, wysypka, powiększenie wątroby (hepatomegalia) i wzrosty śledziona (splenomegalia). Gorączka może być długotrwała i uporczywa, często bez odpowiedzi na antybiotyki. Czasami powiększają się również węzły chłonne (limfadenopatia). Węzły chłonne są częścią układu limfatycznego, naczyń krwionośnych, przewodów i węzłów, które filtrują i rozprowadzają niektóre komórki bogate w białko (limfatyczne) i krwinki w całym tekście ciało. Węzły chłonne to małe struktury zlokalizowane w skupiskach w całym ciele, które pomagają filtrować lub usuwać szkodliwe substancje z organizmu.

Te początkowe oznaki i objawy są opisane jako niespecyficzne. Oznacza to, że te oznaki i objawy są wspólne dla wielu innych chorób lub stanów, co może utrudniać postawienie prawidłowej diagnozy.

Pacjenci mogą również mieć niski poziom krążących czerwonych krwinek (niedokrwistość) i niski poziom krążących płytek krwi (małopłytkowość). Czerwone krwinki przenoszą tlen do organizmu, a płytki krwi pozwalają organizmowi tworzyć skrzepy (skrzepy krwi), które przestają krwawić. Pacjenci z niedokrwistością mogą odczuwać zmęczenie, zwiększoną potrzebę snu, osłabienie, zawroty głowy, drażliwość, bóle głowy, bladość skóry, duszność (duszność) i problemy z sercem. Pacjenci z małopłytkowością są bardziej podatni na powstawanie siniaków po minimalnym urazie i samoistne krwawienie z błon śluzowych, zwłaszcza z dziąseł i nosa.

U niektórych osób mogą wystąpić objawy neurologiczne, w tym: padaczka, zmiany stanu psychicznego i drażliwość, porażenie niektórych nerwów czaszkowych oraz problemy z koordynacją ruchów dowolnych (ataksja). Pacjenci są narażeni na ryzyko rozwoju zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii, który powoduje szybkie bóle głowy, zaburzenia świadomości, drgawki i zaburzenia widzenia. Problemy neurologiczne najczęściej występują w rodzinnej limfohistiocytozie hemofagocytarnej.

Mogą wystąpić dodatkowe objawy w zależności od konkretnego układu narządów osoby. Objawy te mogą obejmować znaczne problemy z oddychaniem (dysfunkcję płuc), ciężkie obniżenie ciśnienie krwi (niedociśnienie), zapalenie wątroby (zapalenie wątroby), zaburzenia czynności nerek, zażółcenie skóry i białek oko (żółtaczka), obrzęk z powodu gromadzenia się płynu, wzdęcia z powodu gromadzenia się płynów (wodobrzusze brzuszne) i różne problemy skórne, w tym rozległe zaczerwienienie skóry spowodowane stanem zapalnym (erytrodermia), wysypki, plamy krwi (plamica) i drobne plamki na skórze (wybroczyny).

Przyczyny i czynniki ryzyka

Limfohistiocytoza hemofagocytarna dzieli się na formy pierwotne i wtórne (nabyte). Stan wynika z nieskutecznej, nieprawidłowej odpowiedzi układu odpornościowego na bodziec lub wyzwalacz. Mechanizmy leżące u podstaw rozwoju oznak i objawów są złożone. Istnieje nadprodukcja i nadaktywność komórek układu odpornościowego zwanych histiocytami i limfocytami T. Są to rodzaje białych krwinek, które są podstawową komórką układu odpornościowego i pomagają organizmowi zwalczać infekcje.

Histiocyty (zwane również makrofagami) to duże komórki fagocytarne, które zwykle odgrywają rolę w odpowiedzi na infekcję i uraz. Komórka fagocytarna to każda komórka zmiatająca, która pochłania i niszczy atakujące mikroorganizmy lub szczątki komórkowe. Makrofagi wydzielają również cytokiny, białka, które stymulują lub tłumią inne komórki układu odpornościowego i promują stan zapalny w odpowiedzi na chorobę. Nadprodukcja cytokin doprowadzi w końcu do poważnego uszkodzenia tkanki. Makrofagi mogą również omyłkowo pochłaniać i niszczyć zdrową tkankę, w tym zdrowe komórki krwi, zwane hemofagocytozą. Limfocyty cytotoksyczne, do których należą limfocyty T i komórki NK, nie funkcjonują prawidłowo. Komórki te eliminują inne komórki, które są uszkodzone, zestresowane lub zakażone. W HLH limfocyty cytotoksyczne nie mogą zabijać aktywowanych makrofagów, co pozwala im gromadzą się nieprawidłowo w narządach i tkankach organizmu, co dodatkowo aktywuje to nieskuteczne odpowiedź immunologiczna. Te nieprawidłowości układu odpornościowego powodują nadmierne zapalenie i zniszczenie tkanek, które charakteryzują ten stan.

- Pierwotna limfohistiocytoza hemofagocytarna.

Pierwotna forma HLH jest związana z nieprawidłowymi wariantami niektórych genów. Geny dostarczają instrukcji tworzenia białek, które odgrywają kluczową rolę w wielu funkcjach organizmu. Gdy wystąpi mutacja genu, produkt białkowy może działać nieprawidłowo, nieskutecznie, nieobecny lub nadprodukowany. W zależności od funkcji danego białka może wpływać na wiele układów narządów w organizmie.

Zidentyfikowano co najmniej cztery różne geny, które prowadzą do genetycznej predyspozycji do rozwoju HLH. Predyspozycje genetyczne oznaczają, że dana osoba ma gen lub geny odpowiedzialne za określone zaburzenie, ale zaburzenie nie rozwinie się, chyba że inne czynniki pomogą wywołać zaburzenie. Zidentyfikowano cztery geny – są to PRF1 (rodzinna limfocytoza hemofagocytarna typu 2), UNC13D (rodzinna limfocytoza hemofagocytarna typu 3), STX11 (rodzinna limfocytoza hemofagocytarna typu 4 i STXBP2 (rodzinna limfocytoza hemofagocytarna typu 1).

Geny te produkują białka, które odgrywają ważną rolę w układzie odpornościowym. Odgrywają rolę w zamykaniu lub zabijaniu aktywowanych komórek odpornościowych, gdy nie są już potrzebne. Z powodu zmian (mutacji) w tych genach, geny nie produkują wystarczającej ilości lub wytwarzają nieefektywne wersje tych białek. W rezultacie aktywowane komórki odpornościowe, które normalnie muszą być wyłączone lub zniszczone, utrzymują się i nadal funkcjonują, ostatecznie uszkadzając zdrowe komórki i tkanki.

Choroby genetyczne są definiowane przez kombinację genów dla określonej cechy, które znajdują się na chromosomach otrzymanych od ojca i matki. Odziedziczone zaburzenia recesywne występują, gdy osoba dziedziczy ten sam wariant genu dla tej samej cechy od każdego z rodziców. Jeśli osoba otrzyma jeden normalny gen i jeden gen choroby, będzie nosicielem choroby, ale zwykle bezobjawowo. Ryzyko dla dwojga rodziców będących nosicielami przekazania wadliwego genu, a tym samym posiadania chorego dziecka, wynosi 25% z każdą ciążą. Ryzyko urodzenia dziecka, które będzie nosicielem, podobnie jak rodzice, wynosi 50% z każdą ciążą. Prawdopodobieństwo, że dziecko otrzyma normalne geny od obojga rodziców i będzie genetycznie normalne dla tej cechy, wynosi 25%. Ryzyko jest takie samo dla mężczyzn i kobiet.

Niektórzy ludzie mogą mieć różne warianty wpływające na każdą kopię jednego z genów choroby (złożone heterozygoty), podczas gdy inni mogą mieć dziedziczenie digeniczne. Dziedziczenie digeniczne oznacza, że ​​mają nieprawidłowy wariant w dwóch różnych genach, o których wiadomo, że są związane z limfohistiocytozą hemofagocytarną.

U niektórych pacjentów limfohistiocytoza hemofagocytarna jest częścią szerszego zaburzenia genetycznego. Zaburzenia te obejmują zespół Griszelli typu 2, Zespół Chédiaka-Higashi, zespół limfoproliferacyjny sprzężony z chromosomem X, niedobór kinazy limfocytów T indukowanej interleukiną-2, niedobór CD27, zespół Germanika-Pudlaka, nietolerancja białka lizynurycznego i przewlekła ziarniniakowatość choroba. U niektórych pacjentów jedynym problemem klinicznym może być limfohistiocytoza hemofagocytarna.

- Wtórna limfohistiocytoza hemofagocytarna.

U osób z wtórnym (lub nabytym) HLH choroba rozwija się z powodu zwiększonej patologicznej odpowiedzi układu odpornościowego, która występuje z nieznanych przyczyn. Nie ma historii rodzinnej tego zaburzenia i nie można zidentyfikować znanych czynników genetycznych. Stany, które mogą prowadzić do wtórnej limfohistiocytozy hemofagocytarnej, obejmują infekcje wirusowe, zwłaszcza Wirus Epsteina-Barrainne infekcje, w tym infekcje bakteryjne, wirusowe i grzybicze, osłabiony lub stłumiony układ odpornościowy, choroby autoimmunologiczne, choroby autozapalne, choroby reumatologiczne, takie jak młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, zaburzenia metaboliczne. i rak jak chłoniak nieziarniczy.

Dokładny sposób, w jaki te predysponujące stany powodują oznaki i objawy, a w szczególności sposób, w jaki powodować nieskuteczną, nieprawidłową odpowiedź immunologiczną w hemofagocytarnej limfohistiocytozie, nie całkowicie badane.

Dotknięte populacje

Limfohistiocytoza hemofagocytarna najczęściej dotyka niemowlęta lub małe dzieci, ale może dotyczyć osób w każdym wieku. Choroba w równym stopniu dotyka chłopców i dziewczynki. Dorośli mężczyźni są nieco bardziej narażeni niż kobiety. Dokładna częstotliwość i częstość występowania nie są znane. Rzadkie zaburzenia są często błędnie diagnozowane lub błędnie diagnozowane, co utrudnia określenie rzeczywistej częstości występowania w populacji ogólnej. Około 25% osób z tym schorzeniem to osoby rodzinne.

Zaburzenia objawowe

Objawy następujących chorób mogą być podobne do objawów limfohistiocytozy hemofagocytarnej i bardzo ważne jest odróżnienie tych zaburzeń od niej.

Istnieje wiele różnych stanów, które mogą mieć oznaki i objawy podobne do tych obserwowanych w limfohistiocytozie hemofagocytarnej. Obejmują one

• zespół Di Georgiego (Di Georgie);
• Choroba Kawasaki;
• gruźlica;
• leiszmanioza;
• zespół dysfunkcji wielonarządowej;
• zapalenie mózgu;
• reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS);
• autoimmunologiczny zespół limfoproliferacyjny;
• zakrzepowa plamica małopłytkowa;
• zespół hemolityczno-mocznicowy.

Choroba wątroby niektóre infekcje mogą również przypominać limfohistiocytozę hemofagocytarną.

Diagnostyka

Diagnoza opiera się na rozpoznaniu charakterystycznych objawów, szczegółowej historii pacjenta, dokładnej ocenie klinicznej oraz różnych specjalistycznych badaniach. Opublikowano wytyczne szczegółowo określające kryteria wymagane do diagnozowania HLH. Jeśli występuje pięć z następujących ośmiu objawów, można postawić diagnozę kliniczną.

Te osiem objawów to:

• gorączka;
• powiększenie śledziony (splenomegalia);
• niski poziom czerwonych krwinek, białych krwinek lub płytek krwi (cytopenia);
• nieprawidłowo wysoki poziom tłuszczu zwanego triglicerydami we krwi (hipertriglicerydemia) lub niski poziom pewnego białka krzepnięcia krwi (hipofibrynogenemia);
• zniszczenie komórek krwi przez makrofagi (hemofagocytoza) w szpiku kostnym;
• niska lub brak aktywności komórek NK;
• Nieprawidłowo wysoki poziom białka wiążącego żelazo we krwi (ferrytynemia)
• podwyższony poziom rozpuszczalnego receptora interleukiny-2 (sCD25), wyspecjalizowanego białka, które gromadzi się we krwi podczas stymulacji układu odpornościowego.

Ponieważ objawy limfohistiocytozy hemofagocytarnej są niespecyficzne, pacjenci często mogą przeżyć długotrwałą chorobę i być hospitalizowani przed postawieniem rozpoznania.

- Analizy.

Lekarze mogą zlecić badania krwi w celu określenia całkowitej liczby krwinek, która mierzy poziom czerwonych krwinek, białych krwinek i płytek krwi. Badania krwi mogą również wykazać nienormalnie wysoki poziom ferrytyny lub wysoki poziom trójglicerydów. Lekarze mogą również użyć badań krwi, aby znaleźć oznaki infekcji we krwi i wykonać testy, aby określić, jak dobrze krzepną krwi (badania krzepnięcia). Lekarze mogą również zlecić badania, które mogą ocenić stan zdrowia i funkcję wątroby.

Czasami biopsja szpiku kostnego (pobranie chirurgiczne i badanie mikroskopowe próbki tkanki) i zbadaj go pod kątem oznak hemofagocytozy, oznak infekcji lub organizmów zakaźnych lub przekrwienia makrofagi.

U niektórych pacjentów molekularne badania genetyczne mogą potwierdzić rozpoznanie limfohistiocytozy hemofagocytarnej. Molekularne testy genetyczne mogą wykryć mutacje w jednym z czterech określonych genów, o których wiadomo, że: powodują rodzinne formy tego zaburzenia, ale jest dostępna tylko jako usługa diagnostyczna w specjalistycznym laboratoria.

Zabiegi standardowe

Leczenie limfohistiocytozy hemofagocytarnej ma na celu wyeliminowanie specyficznych objawów pojawiających się u każdej osoby. Leczenie może wymagać skoordynowanych wysiłków zespołu specjalistów. Pediatrzy, specjaliści w diagnostyce i leczeniu chorób krwi (hematolodzy), specjaliści w diagnostyce i leczeniu nowotworów (onkolodzy), specjaliści w diagnostyce i leczeniu chorób układ odpornościowy (immunolodzy), genetycy (dla form rodzinnych), pracownicy socjalni i inni pracownicy służby zdrowia mogą potrzebować systematycznego i zintegrowanego planowania leczenie. Wsparcie psychospołeczne jest również ważne dla całej rodziny. Poradnictwo genetyczne może być korzystne dla osób dotkniętych chorobą i ich rodzin.

Konkretne procedury i interwencje terapeutyczne mogą się różnić w zależności od wielu czynników, takich jak przyczyna; obecność lub brak pewnych objawów; ogólne nasilenie objawów i zaburzenia; wiek i ogólny stan zdrowia osoby; i/lub inne elementy. Decyzje dotyczące stosowania określonych schematów lekowych i/lub innych terapii muszą zostać podjęte lekarzy i innych członków zespołu medycznego po uważnej konsultacji z pacjentem, w oparciu o specyfikę jego Obudowa; dokładne omówienie potencjalnych korzyści i zagrożeń, w tym możliwych skutków ubocznych i długoterminowych; preferencje pacjenta; i inne istotne czynniki.

Ofiary, których ogólny stan zdrowia jest wystarczająco silny, mogą być leczone z powodu choroby podstawowej, na przykład leki do leczenia podstawowej infekcji lub odpowiednie leczenie chorób autoimmunologicznych lub nowotwór. Leczenie choroby podstawowej może usunąć wyzwalacz, który doprowadził do nieprawidłowej odpowiedzi układu odpornościowego.

Ofiary, których stan zdrowia ulega pogorszeniu, wymagają natychmiastowego leczenia specyficznego dla HLH. W 1994 roku Towarzystwo Histiocytów opublikowało wytyczne dotyczące leczenia tego schorzenia (HLA-94). Opublikowano również badania z 2004 roku (HLA-2004), które były nieco inne.

Te schematy leczenia obejmują chemioterapię i leki hamujące układ odpornościowy (immunosupresanty). Celują i niszczą nadaktywne komórki układu odpornościowego, zmniejszając zagrażający życiu stan zapalny, który jest charakterystyczny dla limfohistiocytozy hemofagocytarnej.

Po wstępnym leczeniu, które trwa około 8 tygodni, pacjenci są stopniowo wyłączani z innych leków. Jeśli ofiary nie zareagowały dobrze na to leczenie, można zalecić przeszczep allogenicznych komórek macierzystych. Zabieg ten zalecany jest również osobom z mutacjami w znanych genach HLH, ośrodkowego układu nerwowego rak układu krwionośnego i krwi (złośliwy nowotwór hematologiczny), który nie odpowiada leczenie.

Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych to zabieg, w którym komórki macierzyste osoby chorej są zastępowane komórkami macierzystymi od odpowiedniego zdrowego dawcy. Komórki macierzyste to specjalne komórki w szpiku kostnym, które wytwarzają różne rodzaje komórek krwi (na przykład krwinki czerwone, krwinki białe, płytki krwi).

Pacjenci otrzymują wysokie dawki chemioterapii lub radioterapii w celu zniszczenia komórek macierzystych. Komórki macierzyste są następnie zastępowane komórkami dawcy. Przeszczepienie allogenicznych komórek macierzystych jest zabiegiem obarczonym wysokim ryzykiem i potencjalnymi skutkami ubocznymi.

Niektórzy ludzie mogą potrzebować transfuzji krwi, ponieważ mają niski poziom krążących czerwonych krwinek lub płytek krwi. Niektórzy lekarze mogą zalecić antybiotyki, aby zapobiec infekcji (leczenie profilaktyczne).

W 2018 roku Hamifant (emapalumab) został dopuszczony do leczenia pacjentów pediatrycznych i dorosłych z pierwotnym HLH, w którzy cierpią na oporną, nawracającą lub postępującą chorobę lub którzy nie tolerują tradycyjnej choroby; Terapia HLH.

Prognoza

Ogólna śmiertelność wynosi 50%. Niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi były HLH związane z nowotworami złośliwymi, z połowa pacjentów zmarła po 1,4 miesiąca, w porównaniu z 22,8 miesiąca w przypadku pacjentów z HLH niezwiązanym z guz.

W niektórych przypadkach wtórne HLH może samoograniczać się, ponieważ pacjenci mogą całkowicie wyzdrowieć po otrzymaniu tylko leczenia podtrzymującego (np. tylko dożylnie) immunoglobulina). Jednak długotrwała remisja bez zastosowania leczenia cytotoksycznego i immunosupresyjnego jest mało prawdopodobna w przypadku: u większości osób dorosłych z HLH oraz u pacjentów z ośrodkowym układem nerwowym (głowa i/lub kręgosłup) mózg).