Hemofagocytárna lymfohistiocytóza: čo to je, príznaky, liečba, prognóza

Čo je hemofagocytárna lymfohistiocytóza?

Hemofagocytárna lymfohistiocytóza (HLH) je zriedkavý, život ohrozujúci stav spôsobený hyperaktívnou, abnormálnou imunitnou odpoveďou. Imunitný systém je prirodzeným obranným systémom tela pred cudzími alebo inváznymi organizmami alebo látkami. Imunitný systém je komplexná sieť buniek, tkanív, orgánov a bielkovín, ktoré spolupracujú na tom, aby bolo telo zdravé. Pri HLH imunitný systém reaguje na podnet alebo spúšťač, často infekciu, ale reakcia je neúčinná a abnormálna. Táto neúčinná, abnormálna reakcia spôsobuje mnoho znakov a symptómov, ktoré, ak sa neliečia, môžu potenciálne ohroziť život. Niektorí pacienti môžu mať genetickú predispozíciu k rozvoju hemofagocytárnej lymfohistiocytózy. Hovorí sa mu primárna alebo rodinná forma. V iných sa choroba vyskytuje sporadicky, zvyčajne s predisponujúcim stavom alebo poruchou. Hovorí sa mu sekundárna forma. Sekundárne formy sú bežnejšie ako rodinné. Hemofagocytárna lymfohistiocytóza najčastejšie postihuje deti od narodenia do 18 mesiacov, ale môže postihnúť ľudí akéhokoľvek veku. Včasná diagnostika a včasná liečba sú nevyhnutné.

Hemofagocytárna lymfohistiocytóza (HLH) je stav, ktorý má rôzne príčiny. Na opis tohto stavu sa používa niekoľko mien. Familiárna hemofagocytová lymfohistiocytóza (familiárna HLH) sa týka genetických foriem, ktoré sú spôsobené abnormálnym variantom génu. V apríli 2018 boli ako príčiny identifikované viaceré abnormality génov. Syndróm aktivácie makrofágov (CAM) je termín používaný na opis hemofagocytárnej lymfohistiocytózy, ktorá sa vyskytuje u ľudí s autoimunitným alebo autoinflamačným ochorením. Je to druh sekundárnej HLH. Ochorenia, ktoré sú najčastejšie spojené s CAM, sú juvenilné systémové artritída, Stillova choroba dospelého a systémový lupus erythematosus.

príznaky a symptómy

Nástup a závažnosť hemofagocytovej lymfohistiocytózy sa môže u jednej osoby veľmi líšiť. Špecifické symptómy, ktoré sa vyvinú, sa môžu tiež veľmi líšiť, aj keď choroba často spôsobuje poškodenie niekoľkých orgánov. U pacientov sa zvyčajne objaví horúčka, vyrážka, zväčšenie pečene (hepatomegália) a zvyšuje sa slezina (splenomegália). Horúčka môže byť predĺžená a trvalá, často bez reakcie na antibiotiká. Niekedy sa zväčšujú aj lymfatické uzliny (lymfadenopatia). Lymfatické uzliny sú súčasťou lymfatického systému, ciev, kanálikov a uzlín, ktoré filtrujú a distribuujú určité na bielkoviny bohaté (lymfatické) a krvné bunky telo. Lymfatické uzliny sú malé štruktúry umiestnené v zhlukoch po celom tele, ktoré pomáhajú filtrovať alebo odstraňovať škodlivé látky z tela.

Tieto počiatočné príznaky a symptómy sú opísané ako nešpecifické. To znamená, že tieto príznaky sú spoločné pre mnoho ďalších chorôb alebo stavov, čo môže sťažiť stanovenie správnej diagnózy.

Pacienti môžu mať tiež nízke hladiny cirkulujúcich červených krviniek (anémia) a nízka hladina cirkulujúcich krvných doštičiek (trombocytopénia). Červené krvinky prenášajú kyslík do tela a krvné doštičky umožňujú telu vytvárať zrazeniny (krvné zrazeniny), ktoré zastavujú krvácanie. Pacienti s anémiou môžu pociťovať únavu, zvýšenú potrebu spánku, slabosť, závraty, podráždenosť, bolesti hlavy, bledú pokožku, dýchavičnosť (dýchavičnosť) a srdcové problémy. Pacienti s trombocytopéniou sú náchylnejší na tvorbu podliatin po minimálnej traume a na spontánne krvácanie zo slizníc, najmä z ďasien a nosa.

U niektorých ľudí sa môžu vyvinúť neurologické príznaky vrátane epilepsia, zmeny duševného stavu a podráždenosť, paralýza určitých hlavových nervov a problémy s koordináciou dobrovoľných pohybov (ataxia). U pacientov existuje riziko vzniku syndrómu zadnej reverzibilnej encefalopatie, ktorý spôsobuje rýchle bolesti hlavy, zmenené vedomie, záchvaty a zhoršenie zraku. Neurologické problémy sa najčastejšie vyskytujú pri familiárnej hemofagocytárnej lymfohistiocytóze.

Ďalšie príznaky sa môžu vyskytnúť v závislosti od konkrétneho orgánového systému osoby. Tieto príznaky môžu zahŕňať závažné problémy s dýchaním (dysfunkcia pľúc), závažné nízke krvný tlak (hypotenzia), zápal pečene (hepatitída), dysfunkcia obličiek, zožltnutie kože a bielkovín oko (žltačka), edém kvôli nahromadeniu tekutiny, nadúvanie kvôli akumulácii tekutín (brušný ascites) a rôzne kožné problémy, vrátane rozsiahleho začervenania kože v dôsledku zápalu (erytrodermia), vyrážok, krvných škvŕn (purpura) a drobných škvŕn na koži (petechie).

Príčiny a rizikové faktory

Hemofagocytárna lymfohistiocytóza je rozdelená na primárnu a sekundárnu (získanú) formu. Tento stav je výsledkom neúčinnej, abnormálnej reakcie imunitného systému na podnet alebo spúšťač. Základné mechanizmy vývoja znakov a symptómov sú komplexné. Existujú nadprodukčné a hyperaktívne bunky imunitného systému nazývané histiocyty a T bunky. Ide o typy bielych krviniek, ktoré sú primárnymi bunkami imunitného systému a pomáhajú telu bojovať s infekciou.

Histiocyty (tiež nazývané makrofágy) sú veľké fagocytárne bunky, ktoré zvyčajne hrajú úlohu v reakcii na infekciu a poranenie. Fagocytová bunka je akákoľvek vychytávacia bunka, ktorá pohlcuje a ničí invázne mikroorganizmy alebo bunkové zvyšky. Makrofágy tiež vylučujú cytokíny, proteíny, ktoré stimulujú alebo potláčajú iné bunky imunitného systému a podporujú zápal v reakcii na chorobu. Nadprodukcia cytokínov nakoniec povedie k vážnemu poškodeniu tkaniva. Makrofágy môžu tiež omylom pohltiť a zničiť zdravé tkanivo, vrátane zdravých krviniek, nazývané hemofagocytóza. Cytotoxické lymfocyty, ktoré zahŕňajú T bunky a prirodzené zabíjačské bunky, nefungujú správne. Tieto bunky eliminujú ostatné bunky, ktoré sú poškodené, namáhané alebo infikované. V HLH nemôžu cytotoxické lymfocyty zabíjať aktivované makrofágy, čo im umožňuje sa abnormálne hromadia v orgánoch a tkanivách tela, čo ďalej aktivuje túto neúčinnosť imunitná odpoveď. Tieto abnormality imunitného systému spôsobujú nadmerný zápal a deštrukciu tkaniva, ktoré charakterizujú tento stav.

- Primárna hemofagocytová lymfohistiocytóza.

Primárna forma HLH je spojená s abnormálnymi variantmi v určitých génoch. Gény poskytujú pokyny na výrobu bielkovín, ktoré hrajú rozhodujúcu úlohu v mnohých telesných funkciách. Keď dôjde k mutácii génu, proteínový produkt môže byť nefunkčný, neúčinný, chýba alebo je nadprodukovaný. V závislosti od funkcií konkrétneho proteínu môže ovplyvniť mnoho orgánových systémov v tele.

Identifikovali sa najmenej štyri rôzne gény, ktoré vedú k genetickej predispozícii k rozvoju HLH. Genetická predispozícia znamená, že osoba má gén alebo gény pre konkrétnu poruchu, ale porucha sa nevyvinie, pokiaľ poruchu nespôsobia iné faktory. Boli identifikované štyri gény - to sú PRF1 (familiárna hemofagocytová lymfocytóza typu 2), UNC13D (familiárna hemofagocytová lymfocytóza typu 3), STX11 (familiárna hemofagocytová lymfocytóza typu 4 a STXBP2 (familiárna hemofagocytová lymfocytóza typu 1).

Tieto gény produkujú proteíny, ktoré hrajú dôležitú úlohu v imunitnom systéme. Hrajú úlohu pri vypínaní alebo zabíjaní aktivovaných imunitných buniek, keď už nie sú potrebné. V dôsledku variácií (mutácií) v týchto génoch gény nevytvárajú dostatok alebo produkujú neúčinné verzie týchto proteínov. Výsledkom je, že aktivované imunitné bunky, ktoré je za normálnych okolností potrebné deaktivovať alebo zničiť, pretrvávajú a naďalej fungujú, pričom nakoniec poškodzujú zdravé bunky a tkanivá.

Genetické choroby sú definované kombináciou génov pre špecifický znak, ktoré sa nachádzajú na chromozómoch prijatých od otca a matky. Dedičné poruchy v recesívnom vzore sa vyskytujú vtedy, keď osoba zdedí rovnaký variantný gén pre rovnakú vlastnosť od každého rodiča. Ak človek dostane jeden normálny gén a jeden gén pre chorobu, bude nosičom choroby, ale zvyčajne je asymptomatický. Riziko prenosu dvoch defektných génov na dieťa a tým pádom chorého dieťaťa je pri každom tehotenstve 25%. Riziko mať dieťa, ktoré bude nosičom, ako rodičia, je pri každom tehotenstve 50%. Pravdepodobnosť, že dieťa dostane normálne gény od oboch rodičov a bude pre tento znak geneticky normálne, je 25%. Riziko je rovnaké pre mužov a ženy.

Niektorí ľudia môžu mať rôzne varianty ovplyvňujúce každú kópiu jedného z génov choroby (komplexné heterozygoty), zatiaľ čo iní ľudia môžu mať digenickú dedičnosť. Digenická dedičnosť znamená, že majú abnormálny variant v dvoch rôznych génoch, o ktorých je známe, že sú spojené s hemofagocytovou lymfohistiocytózou.

U niektorých pacientov je hemofagocytárna lymfohistiocytóza súčasťou širšej genetickej poruchy. Medzi tieto poruchy patrí Griszelliho syndróm typu 2, Chédiak-Higashiho syndróm, X-spojený lymfoproliferatívny syndróm, nedostatok interleukínom-2 indukovanej T-bunkovej kinázy, nedostatok CD27, germánsko-pudlakovský syndróm, intolerancia lysinurických bielkovín a chronická granulomatóza choroba. U niektorých pacientov môže byť jediným klinickým problémom hemofagocytárna lymfohistiocytóza.

- Sekundárna hemofagocytová lymfohistiocytóza.

U osôb so sekundárnou (alebo získanou) HLH sa choroba vyvíja v dôsledku zvýšenej patologickej reakcie imunitného systému, ku ktorej dochádza z neznámych dôvodov. V rodinnej anamnéze tejto poruchy nie je možné identifikovať žiadne známe genetické faktory. Medzi stavy, ktoré môžu viesť k sekundárnej hemofagocytárnej lymfohistiocytóze, patria predovšetkým vírusové infekcie Vírus Epstein-Barriné infekcie, vrátane bakteriálnych, vírusových a plesňových infekcií, oslabeného alebo oslabeného imunitného systému, autoimunitné chorobyautoinflamačné choroby, reumatologické ochorenia, ako je juvenilná idiopatická artritída, metabolické poruchy. a podobné rakovine nehodgkinský lymfóm.

Presný spôsob, akým tieto predisponujúce stavy spôsobujú príznaky a symptómy, a najmä to, ako spôsobiť neúčinnú, abnormálnu imunitnú odpoveď pri hemofagocytárnej lymfohistiocytóze, nie úplne študoval.

Ovplyvnené populácie

Hemofagocytárna lymfohistiocytóza najčastejšie postihuje dojčatá alebo malé deti, ale môže postihnúť ľudí akéhokoľvek veku. Ochorenie postihuje rovnako chlapcov aj dievčatá. Dospelí muži majú o niečo väčšiu pravdepodobnosť ako ženy. Presná frekvencia a prevalencia nie sú známe. Zriedkavé poruchy sú často nesprávne diagnostikované alebo nesprávne diagnostikované, čo sťažuje stanovenie skutočnej frekvencie v bežnej populácii. Asi 25% ľudí s týmto ochorením je rodinných.

Symptomatické poruchy

Príznaky nasledujúcich chorôb môžu byť podobné ako pri hemofagocytárnej lymfohistiocytóze a je veľmi dôležité od nich tieto poruchy odlíšiť.

Existuje mnoho rôznych stavov, ktoré môžu mať príznaky a príznaky podobné tým, ktoré sa pozorujú pri hemofagocytárnej lymfohistiocytóze. Tie obsahujú

• Di Georgiho syndróm (Di Georgie);
• Kawasakiho choroba;
• tuberkulóza;
• leishmanióza;
• syndróm dysfunkcie viacerých orgánov;
• encefalitídy;
• lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS syndróm);
• autoimunitný lymfoproliferatívny syndróm;
• trombotická trombocytopénia purpura;
• hemolyticko -uremický syndróm.

Ochorenie pečene a niektoré infekcie môžu tiež pripomínať hemofagocytovú lymfohistiocytózu.

Diagnostika

Diagnóza je založená na identifikácii charakteristických symptómov, podrobnej anamnéze pacienta, dôkladnom klinickom posúdení a rôznych špecializovaných testoch. Boli publikované pokyny podrobne popisujúce kritériá požadované na diagnostiku HLH. Ak je prítomných päť z nasledujúcich ôsmich symptómov, je možné stanoviť klinickú diagnózu.

Medzi týchto osem symptómov patrí:

• horúčka;
• zväčšenie sleziny (splenomegália);
• nízke hladiny červených krviniek, bielych krviniek alebo krvných doštičiek (cytopénia);
• abnormálne vysoké hladiny tuku nazývaného triglycerid v krvi (hypertriglyceridémia) alebo nízke hladiny určitého proteínu zrážajúceho krv (hypofibrinogenémia);
• deštrukcia krvných buniek makrofágmi (hemofagocytóza) v kostnej dreni;
• nízka alebo žiadna aktivita prirodzených zabíjačských buniek;
• Abnormálne vysoké hladiny proteínu v krvi, ktorý sa viaže na železo (feritinémia)
• zvýšené hladiny rozpustného receptora interleukínu-2 (sCD25), špecializovaného proteínu, ktorý sa hromadí v krvi pri stimulácii imunitného systému.

Pretože symptómy hemofagocytárnej lymfohistiocytózy sú nešpecifické, pacienti môžu často prežiť dlhodobé ochorenie a pred diagnostikovaním sú hospitalizovaní.

- Analýzy.

Lekári môžu nariadiť krvné testy na stanovenie celkového počtu krviniek, ktoré merajú hladiny červených krviniek, bielych krviniek a krvných doštičiek. Krvné testy môžu tiež odhaliť abnormálne vysoké hladiny feritínu alebo vysoké hladiny triglyceridov. Lekári môžu tiež použiť krvné testy na vyhľadanie príznakov infekcie v krvi a vykonať testy na zistenie, ako dobre sa krvné zrazeniny (koagulačné štúdie). Lekári môžu tiež objednať testy, ktoré môžu posúdiť zdravie a funkciu pečene.

Niekedy biopsia kostnej drene (chirurgické odstránenie a mikroskopické vyšetrenie vzorky tkaniva) a vyšetrite ho na príznaky hemofagocytózy, príznaky infekcie alebo infekčných organizmov alebo preťaženia makrofágy.

Molekulárno -genetické testy môžu u niektorých pacientov potvrdiť diagnózu hemofagocytárnej lymfohistiocytózy. Molekulárne genetické testovanie môže odhaliť mutácie v jednom zo štyroch známych známych génov spôsobujú rodinné formy tejto poruchy, ale je k dispozícii iba ako špecializovaná diagnostická služba laboratória.

Štandardné ošetrenia

Liečba hemofagocytárnej lymfohistiocytózy je zameraná na odstránenie špecifických symptómov, ktoré sa objavujú u každej osoby. Liečba môže vyžadovať koordinované úsilie tímu špecialistov. Pediatri, špecialisti na diagnostiku a liečbu krvných chorôb (hematológovia), špecialisti na diagnostiku a liečbu rakoviny (onkológovia), špecialisti na diagnostiku a liečbu chorôb imunitný systém (imunológovia), genetici (pre familiárne formy), sociálni pracovníci a ďalší zdravotnícki pracovníci môžu potrebovať systematické a integrované plánovanie liečenie. Psychosociálna podpora je tiež dôležitá pre celú rodinu. Genetické poradenstvo môže byť prospešné pre postihnutých a ich rodiny.

Špecifické terapeutické postupy a intervencie sa môžu líšiť v závislosti od mnohých faktorov, napríklad od základnej príčiny; prítomnosť alebo neprítomnosť určitých symptómov; celková závažnosť symptómov a poruchy; vek a celkový zdravotný stav osoby; a / alebo iných prvkov. Musia byť prijaté rozhodnutia týkajúce sa použitia špecifických liečebných režimov a / alebo iných liečebných postupov lekári a ďalší členovia lekárskeho tímu po starostlivej konzultácii s pacientom na základe jeho špecifík prípad; dôkladná diskusia o potenciálnych výhodách a rizikách vrátane možných vedľajších a dlhodobých účinkov; preferencie pacienta; a ďalšie relevantné faktory.

Obete, ktorých celkový zdravotný stav je dostatočne silný, sa môžu podrobiť liečbe základnej choroby, napríklad lieky na liečbu základnej infekcie alebo vhodnú liečbu autoimunitných chorôb, alebo rakovina. Liečba základného stavu môže odstrániť spúšť, ktorá viedla k abnormálnej reakcii imunitného systému.

Obete, ktorých zdravotný stav sa zhoršuje, potrebujú okamžitú liečbu špecifickú pre HLH. V roku 1994 spoločnosť Histiocyte publikovala pokyny na liečbu tohto stavu (HLA-94). Boli tiež publikované štúdie z roku 2004 (HLA-2004), ktoré sa mierne líšili.

Tieto liečebné režimy zahŕňajú chemoterapiu a lieky, ktoré potláčajú imunitný systém (imunosupresíva). Zameriavajú sa na ničivé bunky imunitného systému a ničia ich, čím sa znižuje život ohrozujúci zápal, ktorý je charakteristický pre hemofagocytovú lymfohistiocytózu.

Po počiatočnej liečbe, ktorá trvá asi 8 týždňov, sú pacienti postupne prestávaní používať iné lieky. Ak obete nereagovali na túto liečbu dobre, môže sa odporučiť alogénna transplantácia kmeňových buniek. Táto liečba sa odporúča aj ľuďom s mutáciami známych génov HLH, centrálnych nervov systému a rakoviny krvi (hematologický malígny novotvar), ktorý nereaguje liečenie.

Alogénna transplantácia kmeňových buniek je postup, pri ktorom sú kmeňové bunky od postihnutej osoby nahradené kmeňovými bunkami od vhodného zdravého darcu. Kmeňové bunky sú špeciálne bunky v kostnej dreni, ktoré produkujú rôzne typy krviniek (napríklad červené krvinky, biele krvinky, krvné doštičky).

Pacienti dostávajú vysoké dávky chemoterapie alebo žiarenia na zničenie kmeňových buniek. Kmeňové bunky sa potom nahradia darcovskými bunkami. Alogénna transplantácia kmeňových buniek je vysoko rizikový postup s potenciálnymi vedľajšími účinkami.

Niektorí ľudia môžu potrebovať transfúziu krvi, pretože majú nízke hladiny cirkulujúcich červených krviniek alebo krvných doštičiek. Niektorí lekári môžu odporučiť antibiotiká na prevenciu infekcie (profylaktická terapia).

V roku 2018 bol Hamifant (emapalumab) schválený na liečbu detských a dospelých pacientov s primárnou HLH, v r. ktorí majú refraktérnu, rekurentnú alebo progresívnu chorobu alebo ktorí nemôžu tolerovať tradičné Terapia HLH.

Predpoveď

Celková úmrtnosť je 50%. Medzi nepriaznivé prognostické faktory patrí HLH spojená s malígnymi novotvarmi, s polovica pacientov zomrela po 1,4 mesiaci v porovnaní s 22,8 mesiacmi u pacientov s HLH, ktoré nie sú spojené s nádor.

V niektorých môže byť sekundárna HLH sama obmedzená, pretože pacienti môžu úplne zotaviť sa po tom, čo dostane iba podpornú starostlivosť (napr. iba intravenózne imunoglobulín). Dlhodobá remisia bez použitia cytotoxickej a imunosupresívnej terapie je však u pacientov nepravdepodobná u väčšiny dospelých s HLH a u pacientov s centrálnym nervovým systémom (hlava a / alebo miecha) mozog).