Lysosomala lagringssjukdomar: vad är det, symptom, behandling, prognos

Vad är lysosomala lagringssjukdomar?

Lysosomala lagringssjukdomar, är en grupp ärftliga metaboliska sjukdomar där skadliga mängder fettämnen (lipider) ackumuleras i olika celler och vävnader i kroppen.

Personer med dessa störningar får antingen inte tillräckligt med ett av de enzymer som behövs för att bryta ner (metabolisera) lipider, eller så producerar de enzymer som inte fungerar korrekt.

Med tiden kan denna överdriven ackumulering av fett leda till permanent skada på celler och vävnader, särskilt i hjärnan, perifera nervsystemet (nerver från ryggmärgen till resten av kropp), lever, mjälte och benmärg.

Vad är lipider?

Lipider är fettliknande ämnen som är viktiga delar av membranen inuti och mellan celler och i myelinhöljet, som täcker och skyddar nerverna. Lipider inkluderar oljor, fettsyror, vaxer, steroider (såsom kolesterol och östrogen) och andra relaterade föreningar.

Dessa feta ämnen lagras naturligt i kroppens celler, organ och vävnader. Små kroppar i celler som kallas lysosomer omvandlar eller metaboliserar regelbundet lipider och proteiner till mindre komponenter för att ge energi till kroppen. Störningar där intracellulärt material, som inte kan metaboliseras, finns kvar i lysosomer, kallas lysosomala lagringssjukdomar.

Förutom sjukdomar som är förknippade med lipidackumulering inkluderar andra lysosomala sjukdomar som är associerade med ackumulering mukolipidoser, i vilka celler och vävnader ackumuleras en överdriven mängd lipider med sockermolekyler fästa vid dem, liksom mukopolysackaridoser, i vilka en överdriven mängd stort, komplext socker ackumuleras molekyler.

Hur ärvs lysosomala lagringssjukdomar?

Lysosomala lagringssjukdomar ärvs från en eller båda föräldrarna som bär en defekt gen som reglerar ett specifikt lipidmetaboliserande enzym i en cellklass i kroppen. De kan ärvas på två sätt:

1. Autosomalt recessivt arv uppstår när båda föräldrar bär och vidarebefordrar en kopia av den defekta genen, men ingen av föräldrarna påverkas av störningen. Varje barn som föds av dessa föräldrar har 25 procents chans att ärva båda kopiorna av den defekta genen, 50 procent sannolikheten för att han kommer att vara en bärare som liknar sina föräldrar, och 25 procents chans att inte ärva någon kopia av den defekta gen. Barn av båda könen kan ärvas på ett autosomalt recessivt sätt.
2. X-kopplat (eller könsrelaterat) recessivt arv uppstår när modern bär den drabbade genen på X -kromosomen. X- och Y -kromosomerna är inblandade i könsbestämning. Kvinnor har två X -kromosomer, medan män har en X -kromosom och en Y -kromosom. Söner av kvinnliga bärare har 50 procents chans att ärva och drabba sjukdomen, eftersom söner får en X -kromosom från sin mamma och en Y -kromosom från sin far. Döttrar har 50 procents chans att ärva den drabbade X -kromosomen från sin mamma och är bärare eller lätt påverkade. Påverkade män överför inte sjukdomen till sina söner, men deras döttrar kommer att vara bärare och bärare av sjukdomen.

Typer och symptom på lysosomala lagringssjukdomar

Gauchers sjukdom - den vanligaste av de lysosomala lagringssjukdomarna. Sjukdomen orsakas av en brist på enzymet glukocerebrosidas, vilket leder till ackumulering av glukocerebroside i många vävnader. Fett material kan ansamlas i hjärnan, mjälten, levern, njurarna, lungorna och benmärgen.

Symtom kan vara hjärnskador, utvidgning av mjälten och lever, nedsatt leverfunktion, skelettstörningar och skada på ben som kan orsaka smärta och frakturer, svullnad av lymfkörtlarna och (ibland) intilliggande leder, uppblåsthet, brunaktig hudton, anemi, låga blodplättar och gula fläckar på ögonen.

De individer som är mest drabbade kan också vara mer mottagliga för infektioner. Sjukdomen drabbar män och kvinnor lika mycket.

Gauchers sjukdom har tre allmänna kliniska undertyper:

• Typ 1 (Eller nej neuronopatisk typ) är den vanligaste formen av sjukdomen i USA och Europa. Hjärnan påverkas inte, men det kan vara skador på lungorna och i sällsynta fall njurarna. Symtomen kan börja tidigt i livet eller in i vuxenlivet och inkluderar en förstorad lever och svår utvidgning av mjälten, vilket kan leda till bristning och ytterligare komplikationer. Skelettsvaghet och bensjukdom kan vara omfattande. Människor i denna grupp blåser vanligtvis lätt på grund av det låga antalet trombocyter i blodet. De kan också uppleva trötthet på grund av anemi. Beroende på sjukdomens uppkomst och svårighetsgrad kan personer med typ 1 kan leva till vuxen ålder. Många patienter har mild sjukdom eller kanske inte uppvisar några symtom. Fastän 1typ Gauchers sjukdom är vanlig bland människor med Ashkenazi judiskt arv och kan drabba människor med alla etniska bakgrunder.
• Typ 2 (eller akut neuropatisk barndom Gauchers sjukdom) börjar vanligtvis inom 3 månader efter födseln. Symtomen inkluderar omfattande och progressiv hjärnskada, spasticitet, anfall, stela lemmar, förstorad lever (lever hepatomegali) och mjälte (splenomegali), onormal ögonrörelse och dålig förmåga att suga och svälja. Berörda barn dör vanligtvis före 2 års ålder.
• Typ 3 (kronisk neuronopatisk form) kan börja när som helst under barndomen eller till och med i vuxen ålder. Det kännetecknas av långsamt progressiva men mindre allvarliga neurologiska symptom jämfört med akut Gauchers sjukdom 2 typer. Större symptom inkluderar ögonrörelser, kognitiva underskott, dålig koordination, anfall, förstoring av mjälten och / eller levern, skelettstörningar, blodsjukdomar inklusive anemi och problem med andas. Nästan alla med Gauchers sjukdom 3 typer, som får enzymersättningsterapi kommer att nå vuxen ålder.

För patienter 1: a och 3: e typen Enzymersättningsterapi, som ges intravenöst varannan vecka, kan dramatiskt minska storleken på lever och mjälte, minska skelettavvikelser och vända andra manifestationer. En framgångsrik benmärgstransplantation behandlar de neurologiska manifestationerna av sjukdomen. Detta förfarande medför dock betydande risker och görs sällan hos personer med Gauchers sjukdom.

I sällsynta fall kan det krävas operation för att ta bort hela eller delar av mjälte (om en person har ett mycket lågt antal blodplättar eller när ett förstorat organ i hög grad påverkar en persons komfort). Blodtransfusion kan gynna vissa personer med anemi. Andra kan behöva ledbyteskirurgi för att förbättra rörligheten och livskvaliteten. Det finns för närvarande ingen effektiv behandling för hjärnskador som kan uppstå hos personer med typ 2 och typ 3 Gauchers sjukdom.

Niemann-Pick sjukdom är en grupp av autosomala recessiva störningar orsakade av ackumulering av fett och kolesterol i cellerna i levern, mjälten, benmärgen, lungorna och i vissa fall hjärnan.

Neurologiska komplikationer kan innefatta ataxi (brist på muskelkoordination som kan påverka promenader, skrivning och ätning, bland andra funktioner), ögonförlamning, hjärnadegeneration, inlärningsproblem, spasticitet, svårigheter att mata och svälja, suddig tal, förlust av muskelton, överkänslighet för beröring och viss hornhinnes opacitet på grund av överdriven ackumulering material. Hos 50% av de drabbade människorna utvecklas en karakteristisk körsbärsröd gloria runt mitten av näthinnan, som kan ses av en läkare med ett speciellt instrument.

Niemann-Pick-sjukdomen är indelad i tre allmänna subtyper:

• Typ A, den allvarligaste formen, börjar i tidig barndom. Spädbarn verkar normala vid födseln, men efter 6 månader utvecklas djup hjärnskada, en förstorad lever och mjälte och svullna lymfkörtlar och noder under huden (xantom). Mjälten kan förstora 10 gånger sin normala storlek och kan brista och orsaka blödning. Dessa barn blir allt svagare, tappar motorisk funktion, kan bli anemiska och är benägna att återkomma infektioner. De lever sällan mer än 18 månader. Denna form av sjukdomen är vanligast i judiska familjer.
• Typ B(eller ungdomsdebut) påverkar vanligtvis inte hjärnan, men de flesta barn utvecklar ataxi, skador på nerverna som lämnar ryggmärgen (perifer neuropati) och lungproblem som utvecklas med åldern. Förstoring av lever och mjälte är typisk för ungdomar. Personer med typ B kan leva relativt länge, men många kräver livslång syrebehandling på grund av lungskador. Niemann-Pick typ A och B är resultatet av en ackumulering av ett fettämne som kallas sfingomyelin på grund av brist på ett enzym som kallas sfingomyelinas.
• Typ C kan uppträda tidigt i livet eller utvecklas under tonåren eller till och med i vuxen ålder. Niemann-Pick sjukdom typ C orsakas inte av brist på sflingomyelinas, utan av brist på NPC1- eller NPC2 -proteiner. Som ett resultat ackumuleras olika lipider och särskilt kolesterol i nervcellerna och orsakar deras fel. Hjärnans engagemang kan vara omfattande, vilket resulterar i oförmåga att se upp och ner, svårigheter att gå och svälja, progressiv hörselnedsättning och progressiv demens. Personer med typ C har endast mild förstoring av mjälten och levern. Medellivslängd för människor med typ C varierar avsevärt. Vissa människor dör i barndomen, medan andra som är mindre drabbade också kan leva i vuxen ålder.

Det finns för närvarande inget botemedel mot Niemann-Pick-sjukdomen. Behandlingen är stödjande. Barn dör vanligtvis av infektion eller progressiv neurologisk förlust. Det har förekommit fall av benmärgstransplantation hos flera patienter med typ B med blandade resultat.

Fabrys sjukdom också känd som alfa-galaktosidas-A-brist, orsakar ackumulering av fett i det autonoma nervsystemet (den del av nervsystemet som kontrollerar ofrivilliga funktioner som andning och hjärtslag), i ögon, njurar och kardiovaskulär systemet.

Fabrys sjukdom är den enda X-länkade lipidsjukdomen. Sjukdomen drabbar främst män, även om en mildare och mer variabel form förekommer hos kvinnor. Sällan har drabbade kvinnor allvarliga symptom som liknar dem som ses hos män med sjukdomen. Symptomen börjar vanligtvis under barndomen eller tonåren.

Neurologiska tecken inkluderar brännande smärta i armar och ben som blir värre i varmt väder eller efter träning, liksom ackumulering av överflödigt material i hornhinnans transparenta lager (vilket leder till grumling, men utan synförändringar). Fettansamling i blodkärlens väggar kan störa cirkulationen och sätta en person i fara stroke eller hjärtattack. Andra symtom inkluderar ett förstorat hjärta, progressivt njursviktsom leder till njursjukdom i slutstadiet, mag-tarmproblem, minskad svettning och feber.

Angiokeratom (små, icke-cancerösa, rödlila upphöjda fläckar på huden) kan utvecklas i nedre bålen och bli vanligare med åldern.

Människor med Fabrys sjukdom dör ofta i förtid av komplikationer från hjärtsvikt, njursvikt eller stroke. Läkemedel som fenytoin och karbamazepin ordineras ofta för att behandla smärtan som följer med Fabrys sjukdom, men inte för att bota den. Metoklopramid eller Lipisorb (kosttillskott) kan lindra gastrointestinala besvär förekommer ofta hos personer med Fabrys sjukdom, och vissa människor kan behöva en njurtransplantation eller dialys. Enzymersättning kan minska lagring, lindra smärta och bevara organfunktionen hos vissa personer med Fabrys sjukdom.

Farbers sjukdom också känd som Farbers lipogranulomatos, beskriver en grupp av sällsynta autosomala recessiva störningar som orsakar ackumulering av fett i leder, vävnader och centrala nervsystemet. Det påverkar både män och kvinnor. Sjukdomen börjar vanligtvis i tidig barndom, men kan uppstå senare i livet.

Barn med klassisk Farbers sjukdom utvecklas neurologiska symptom, som kan inkludera ökad sömnighet och slöhet, och problem med sväljer. Lever, hjärta och njurar kan också påverkas. Andra symtom kan vara ledkontrakturer (kronisk förkortning av muskler eller senor runt lederna), kräkningar, artrit, förstoring lymfkörtlar, ledinflammation, heshet och klumpar under huden som tjocknar runt lederna när det utvecklas sjukdomar.

Berörda personer med andningssvårigheter kan behöva sätta in ett andningsslang. De flesta barn med detta tillstånd dör vid 2 års ålder, vanligtvis från lungsjukdomar. I en av de allvarligaste formerna av sjukdomen kan en förstorad lever och mjälte diagnostiseras strax efter födseln. Spädbarn födda med denna form av sjukdomen dör vanligtvis inom 6 månader.

Farbers sjukdom orsakas av brist på ett enzym som kallas ceramidas. Det finns för närvarande ingen specifik behandling för Farbers sjukdom. Kortikosteroider kan ordineras för att lindra smärta. Benmärgstransplantation kan minska granulom (små massor av inflammerad vävnad) hos personer med mild inflammation eller hos patienter utan lung- eller nervsystemet komplikationer. Hos äldre kan granulom krympa eller avlägsnas kirurgiskt.

Gangliosidos består av två olika grupper av genetiska sjukdomar. Båda är autosomala recessiva och påverkar män och kvinnor lika.

GM1 gangliosidos.

GM1-gangliosidos orsakas av brist på enzymet beta-galaktosidas, vilket resulterar i en onormal ackumulering av sura lipidmaterial, särskilt i nervceller i det centrala och perifera nervsystemet system. GM1 gangliosidos har tre kliniska manifestationer:

• GM1 (den allvarligaste subtypen som inträffar strax efter födseln) kan inkludera neurodegeneration, anfall, förstorad lever och mjälte, grova ansiktsdrag, ojämnheter i skelettet, styvhet i lederna, uppblåsthet, muskelsvaghet, överdrivet häpnadsväckande svar och problem med gång. Ungefär hälften av de drabbade utvecklar körsbärsröda fläckar i ögat. Barn kan vara döva och blinda vid 1 års ålder och dör ofta vid 3 års ålder av hjärtkomplikationer eller lunginflammation.
• Sent barn GM1 gangliosidos börjar vanligtvis mellan 1 och 3 år. Neurologiska symtom inkluderar ataxi, anfall, demens och svårigheter att tala.
• GM1 gangliosidos utvecklas mellan 3 och 30 år. Symtomen inkluderar minskad muskelmassa (muskelatrofi), neurologiska komplikationer som är mindre allvarliga och utvecklas långsammare än andra former störningar, hornhinnans opacitet hos vissa människor och ihållande muskelsammandragningar som orsakar vridningar och repetitiva rörelser eller onormala hållningar (dystoni). Angiokeratom kan utvecklas i den nedre delen av kroppen. Storleken på lever och mjälte är normal hos de flesta drabbade.

GM2 gangliosidos.

GM2 gangliosidos får också kroppen att ackumulera överskott av sura fettsubstanser i vävnader och celler, främst nervceller. Dessa störningar beror på en brist på enzymet beta-hexosaminidas. GM2 -störningar inkluderar:

• Tay-Sachs sjukdom (även känd som GM2 gangliosidosvariant B) och dess variantformer orsakas av brist på enzymet hexosaminidas A. Påverkade barn utvecklas normalt under de första månaderna av livet. Symtomen börjar vid 6 månaders ålder och inkluderar progressiv förlust av mental kapacitet, demens, minskad ögonkontakt, ökad ett häpnadsväckande svar på buller, progressiv hörselnedsättning som leder till dövhet, svårigheter att svälja, blindhet, körsbärsröda fläckar på näthinnan och några förlamning. Beslag kan börja under det andra året av ett barns liv. Spädbarn kan så småningom bli beroende av matningsröret och dör ofta vid 4 års ålder av återkommande infektioner. Tyvärr finns det ingen specialbehandling. Antikonvulsiva medel kan initialt kontrollera anfall. Andra stödjande behandlingar inkluderar korrekt näring och hydrering och metoder för att hålla luftvägarna öppna. En sällsynt form av sjukdomen kallas sent inträffad Tay-Sachs sjukdom, förekommer hos personer mellan 20 och 30 år och kännetecknas av en instabil gång och progressiv neurologisk försämring.
• Sandhoffs sjukdom (Alternativ AB) är en allvarlig form av Tay-Sachs sjukdom. Uppträder vanligtvis vid 6 månaders ålder och är inte begränsat till någon etnisk grupp. Neurologiska tecken kan inkludera progressiv försämring av centrala nervsystemet, motor svaghet, tidig blindhet, allvarlig rädd reaktion på ljud, spasticitet, chock eller ryckningar muskler (myoklonus), epilepsi, ett onormalt förstorat huvud (makrocefali) och röda fläckar i ögat. Andra symtom kan vara frekventa luftvägsinfektioner, hjärtblåsljud, dockliknande ansiktsdrag och förstoring av lever och mjälte. Det finns ingen specifik behandling för Sandhoffs sjukdom. Som med Tay-Sachs sjukdom, omfattar stödjande vård att hålla luftvägarna öppna hela tiden, liksom korrekt näring och hydrering. Antikonvulsiva medel kan initialt kontrollera epilepsi (anfall).

Krabbes sjukdom (också känd som globulär cell leukodystrofi och galaktosylceramid lipidos) är en autosomal recessiv sjukdom orsakad av brist på enzymet galaktocerebrosidas. Sjukdomen drabbar oftast spädbarn med början före 6 månaders ålder, men kan förekomma under tonåren eller i vuxen ålder.

Ansamlingen av osmält fett påverkar tillväxten av nervens skyddande mantel (myelinskida) och orsakar allvarlig försämring av mentala och motoriska färdigheter. Andra symtom är muskelsvaghet, minskad muskelförmåga att sträcka (hypotoni), muskelspänning (spasticitet), plötslig chock eller ryckningar i lemmarna (myokloniska anfall), irritabilitet, oförklarlig feber, dövhet, blindhet, förlamning och svårigheter att svälja. Långsiktig viktminskning kan också förekomma.

Sjukdomen kan diagnostiseras genom enzymtestning och identifiering av dess karakteristiska cellgruppering in i globoida kroppar i hjärnans vita substans, demyelinisering av nerver och degenerering och förstörelse av hjärnceller. Hos spädbarn är sjukdomen vanligtvis dödlig före 2 års ålder. Personer med en mer avancerad form av sjukdomen har ett mildare sjukdomsförlopp och lever betydligt längre.

Ingen specifik behandling för Krabbes sjukdom har utvecklats, även om tidig benmärgstransplantation kan hjälpa vissa människor. Personer med en mer avancerad form av sjukdomen har ett mildare sjukdomsförlopp och lever betydligt längre.

Metakromatisk leukodystrofi, eller MLD, är en grupp störningar som präglas av ackumulering av fettämnen i det vita ämnet i centrala nervsystemet och i perifera nerver och till viss del i njurarna. I likhet med Krabbes sjukdom påverkar MLD myelinet, som täcker och skyddar nerverna. Denna autosomala recessiva störning orsakas av brist på enzymet arylsulfatas A. Denna sjukdom påverkar både män och kvinnor.

Metakromatisk leukodystrofi har tre karakteristiska former: sent spädbarn, ungdom och vuxen.

• Sent MLD för spädbarn börjar vanligtvis mellan 12 och 20 månader efter födseln. Barn kan verka normala till en början, men har svårt att gå och har en tendens att falla, åtföljd av intermittent smärta i armar och ben. progressiv synförlust som leder till blindhet, förseningar i utvecklingen och förlust av tidigare förvärvade milstolpar, nedsatt sväljning, anfall och demens upp till 2 år gammal. Barn utvecklar också progressiv muskelsvinn och svaghet och förlorar så småningom sin förmåga att gå. De flesta barn med denna form av sjukdomen dör vid 5 års ålder.
• Juvenil MLD börjar vanligtvis mellan 3 och 10 år. Symtom inkluderar försämrad skolprestation, psykisk funktionsnedsättning, ataxi, anfall och demens. Symtomen utvecklas och döden inträffar 10–20 år efter sjukdomsuppkomsten.
• Vuxenform. Symtom vuxna börjar efter 16 års ålder och kan inkludera ataxi, anfall, onormala skakningar i lemmarna (darrningar), nedsatt koncentration, depression, psykiska störningar och demens. Döden inträffar vanligtvis 6–14 år efter symtomen.

MLD kan inte botas. Behandlingen är symptomatisk och stödjande. Benmärgstransplantation kan i vissa fall fördröja utvecklingen av sjukdomen. Betydande framsteg har gjorts med genterapi i djurmodeller med MLD och i kliniska prövningar.

Wolmans sjukdomockså känd som brist på lysosomal syra lipasär en allvarlig lipidlagringsstörning som vanligtvis är dödlig vid 1 års ålder. Denna autosomala recessiva störning kännetecknas av en ackumulering av kolesterolestrar (vanligtvis kolesterolets transportform) och triglycerider (den kemiska form i vilken fett finns i kroppen), som kan ackumuleras betydligt och orsaka cellskador och tyger.

Både män och kvinnor lider av denna sjukdom. Spädbarn är normala och aktiva vid födseln, men utvecklar snabbt progressiv psykisk funktionsnedsättning, en förstorad lever och kraftigt förstorad mjälte, uppblåsthet, mag -tarmproblem. gulsot, anemi, kräkningar och kalciumavlagringar i binjurarnafår dem att stelna.

En annan typ lysosomal syra lipasbrist är kolesterolesterlagringssjukdom. Denna extremt sällsynta sjukdom uppstår som ett resultat av lagring av kolesterolestrar och triglycerider i blodkroppar, lymf och lymfoid vävnad. Hos barn i vuxen ålder förstoras levern, vilket leder till cirros och kronisk leversvikt. Barn kan också ha kalciumavlagringar i binjurarna, och gulsot kan utvecklas i de senare stadierna av sjukdomen.

För närvarande studeras frågan om enzymersättning aktivt både i Wolmans sjukdom och i ackumulering av en kolesterolester.