Apoptose: hvad er det, mekanisme, anatomisk patologi, klinisk betydning

Hvad er apoptose?

Apoptose Er en ATP-afhængig, enzymmedieret, genetisk programmeret død af celler, der ikke længere er nødvendige eller udgør en trussel mod kroppen. Apoptose opstår, når cytoskelet (ved proteaser) og DNA (ved endonukleaser) ødelægges. Begge medieres af caspaser.

Anatomisk patologi

Døde celler undergår krympning på grund af afbrydelse af cellens cytoskelet, hovedsageligt forårsaget af caspaser. Cellerne bliver dybt eosinofile. En celle bevæger sig væk fra sine naboer med tab af kontakt mellem celler. Kernen i en døende celle bliver dybt basofil.

Et kendetegn ved apoptose er pyknose, hvor nuklear kromatin kondenserer til at danne en eller flere mørke masser på baggrund af atomhylsteret. Kernemembranen opløses, og endonukleasen skærer DNA'et i korte fragmenter, jævnt fordelt i størrelse (karyorrhexis). Denne kondenserede cytoplasma og kerne nedbrydes derefter i fragmenter kaldet apoptotiske kroppe, som er løsrevet fra cellen som blade, der falder fra træer. Makrofagerne fjerner derefter disse apoptotiske legemer i en proces kaldet eferocytose. Cellemembranen forbliver intakt uden betændelse, i modsætning til nekrose, hvor cellehævelse og betændelse er almindelige. Apoptotiske celler fjernes hurtigt af makrofager, mens der i det omkringliggende væv praktisk talt ikke er betændelse.

Biokemisk og genetisk patologi

Som beskrevet ovenfor, når en celle modtager stresssignaler fra andre celler, kommer en ekstern vej i spil.

- MÅDE TNF.

TNF-alfa er et cytokin produceret af makrofager og er en vigtig ekstern formidler af apoptose. Tumornekrosefaktor (TNF-alfa) binder sig til dens receptor TNFR1, hvilket fører til aktivering af caspaser.

- Fas STI.

Fas -receptoren er et transmembranprotein fra TNF -familien, der binder Fas -liganden (FasL). Denne interaktion mellem Fas -receptoren og Fas L resulterer i aktiveringen af ​​caspasen.

For eksempel fjerner apoptose aktiverede T -lymfocytter, efter at infektionen er ryddet. T -celler producerer overflade -FAS -receptoren. FAS -produktionen stiger under infektion, og efter et par dage begynder aktiverede T -lymfocytter at producere FAS -liganden. Bindingen af ​​FAS til FAS -liganden på de samme eller forskellige celler udløser apoptose gennem aktivering af caspaser.

- Genetisk regulering af mitokondriel apoptose og cytokrom C.

Når en celle stresses indefra og ud, spiller rollen som Bcl-2-familieproteiner, som regulerer mitokondriel permeabilitet som reaktion på apoptotiske signaler.

- Bcl-2-genfamilie.

Disse gener er placeret på kromosom 18 og er anti-apoptotiske, fordi de producerer Bcl-2-proteinet. Bcl-2 binder til og hæmmer APAF-1 og forhindrer derved frigivelse af cytochrom c fra mitokondrier. Cytokrom c er til stede mellem de indre og ydre membraner i mitokondrier. Når den er frigivet, binder den til APAF-1 og aktiverer procaspase 9.

- Genundertrykker TP53.

Dette gen koder for et protein, der regulerer cellecyklussen og forårsager tumorsuppression. Hvis DNA er beskadiget, f.eks. Ved ioniserende stråling, kemoterapeutiske midler eller hypoxi, TP53 stopper cellen i G1 -fasen i cellecyklussen og forhindrer spredning af celler med beskadiget DNA og DNA -genopretning. Men hvis DNA -skaden er for stor, vil det fremme apoptose ved at aktivere BAX apoptose -generne. BAX genprodukter inaktiverer BCL 2 antiapoptotisk gen.

Mekanismer

I alle normale væv af multicellulære organismer er celleproliferation og celledød afbalanceret. Denne normale celledød, afgørende for normal celleudvikling og sundhed, kaldes apoptose og involverer følgende veje. Alle veje involverer aktivering af caspases som et sidste værktøj.

- Intern vej (mitokondriel vej).

Den aktiveres, når en celle stresses indefra og ud af en række faktorer, såsom skader på DNA fra røntgenstråler eller UV-stråling; kemoterapeutiske midler; hypoksi; ophobning af fejlfoldede proteiner inde i cellen, som for eksempel i Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom eller Huntingtons sygdom; og meget mere. Når en celle udsættes for stress, lækker cytokrom c fra mitokondriernes intermembrane rum ind i cytosolen, hvilket fører til aktivering af caspaser 9. Generne i familien Bcl-2 og TP53 regulerer denne vej.

- Ekstern sti.

Denne vej udløses, når en celle modtager dødssignaler fra en eller flere andre celler. Den ekstrinsiske vej er forbundet med en receptor, og ligander fra andre celler binder til disse dødsreceptorer på celleoverfladen, hvilket resulterer i aktivering af apoptose. Dette inkluderer følgende celleoverfladereceptorer og tilsvarende ligander, som i sidste ende fører til aktivering af caspase 8:

• Fas -receptor (CD95) aktiveret af FasL (Fas -ligand);
• TNFR aktiveret af cytokinet TNF.

- Cytotoksisk CD8 + T-cellemedieret vej.

CD8 + T -celler udskiller perforiner, som skaber huller i målceller. CD8 + T -celler udskiller derefter granzymer, som kommer ind i målceller gennem disse huller og aktiverer caspaser.

- Caspas.

Caspas er en gruppe proteaseenzymer. De er de primære effektorer af det apoptotiske svar. De er opdelt i følgende 2 typer:

Caspase -initiativtager.

Initiator caspases er 2,8.9.10,11,12, og effektor caspases er — disse er caspases 3,6,7. Caspases findes i cellen i en inaktiv form og kræver proteolytisk spaltning til en aktiv form.

Effector caspases.

Aktiverede initiator caspaser forårsager aktivering af effektor caspaser. Disse aktive effektor caspaser forårsager spaltning af flere proteiner i cellen, hvilket resulterer i celledød og i sidste ende fagocytose og fjernelse af celleaffald.

Af alle caspaser aktiveres caspase 3 oftest, hvilket katalyserer spaltningen af ​​basiske cellulære proteiner og kromatinkondensation. Caspase aktiverer også DNase -enzymer, der forårsager DNA -fragmentering efterfulgt af internukleosomal fragmentering.

Kliniske og patologiske korrelationer

- Under embryogenese (til normal udvikling).

Dannelsen af ​​fingre under embryogenese hos fosteret sker ved apoptose af interdigitalvæv.

Tab af müllerske strukturer hos et hanfoster under påvirkning af Müllers inhiberende faktor syntetiseret af Sertoli -celler.

- I løbet af menstruationscyklussen.

Frigørelse af livmoderens indre slimhinde (endometrium) efter tilbagetrækning af østrogen og progesteron menstruationscyklus.

— Apoptose nødvendigt for at ødelægge farlige celler (for kroppens velbefindende).

• Celler inficeret med virussen: cytotoksiske T-celler dræber virusinficerede celler ved apoptose.
• Celler med DNA -skade: celler, hvis DNA er beskadiget af stråleeksponering eller kemoterapeutiske midler, forsinkes i G1 -fasen i cellecyklussen for at genoprette ved p53 -aktivering. P53 er et tumorsuppressorgen. P53 -mutationen undertrykker apoptose, hvilket fører til overlevelse af unormale celler og udvikling af carcinomer.
• Autoreaktive T -celler: Autoreaktive T -celler i thymus dræbes ved apoptose.

- Apoptose er afgørende for et sundt immunsystem.

Apoptose er afgørende for udvikling og vedligeholdelse af et sundt immunsystem. Når B- og T -lymfocytter først dannes, testes de for at se, om de reagerer på nogen af ​​kroppens egne komponenter. De celler, der reagerer, dør som følge af apoptose. Hvis disse celler ikke fjernes, kan selvreaktive celler komme ind i kroppen, hvilket kan angribe væv og forårsage autoimmune tilstande.

Apoptose er nødvendig for at slukke immunsystemet, efter at sygdomsfremkaldende middel er elimineret fra kroppen; for eksempel fjernelse af akutte inflammatoriske celler, såsom neutrofiler, fra helingssteder.

Desuden ødelæggelse af B- og T -lymfocytter kortikosteroider opstår ved apoptose.

- Fjernelse af fejlfoldede proteiner.

Dette sker gennem apoptose; for eksempel amyloid, proteiner i prionrelaterede sygdomme.

Klinisk betydning

For lidt eller for meget apoptose kan have alvorlige kliniske konsekvenser, såsom følgende:

- Tumordannelse.

Et fald i apoptose fører til en stigning i celleoverlevelse, hvilket fører til udvikling af kræft.

1. På follikulært lymfom gentranslokation forekommer BCL 2 fra kromosom 18 til kromosom 14. Dette fører til overtranskription af forhøjede niveauer BCL 2, som forårsager overdreven inhibering af APAF-1 og dermed inaktivering af caspaser og apoptose, hvilket fører til follikulært lymfom.
2. En mutation eller sletning af p53 -generne øger dramatisk chancerne for at udvikle en tumor, da celler med beskadiget DNA fortsat deler sig ukontrollabelt. Kemikalier, stråling og vira kan skade P53. Patienter med Li-Fraumeni syndrom har kun en funktionel kopi af p53, så de er mere tilbøjelige til at udvikle en tumor i tidlig voksenalder.

— Autoimmune sygdomme.

Nedsat apoptose af autoreaktive immunceller kan føre til udvikling af autoimmune sygdomme, såsom rheumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus (SLE), autoimmun lymfoproliferativt syndrom og andre.

- Neurodegenerative sygdomme.

Celledød er også impliceret i mange neurodegenerative lidelser. Både nekrose og apoptose forekommer ved akut neurologisk sygdom, såsom akut iskæmisk syndrom. Ved kroniske neurodegenerative lidelser er neuronal celledød hovedsageligt på grund af apoptose forbundet med sygdomme som f.eks Parkinsons sygdom, Alzheimers sygdom og Huntingtons sygdom.

- Myokardieinfarkt.

Nekrose er længe blevet betragtet som den eneste årsag myokardieinfarktmen nylige undersøgelser har vist, at apoptose også hovedsageligt forekommer under reperfusionsfasen efter akut infarkt, hvilket fører til yderligere myokardisk skade.