Laron-Syndrom: Was ist das, Ursachen, Symptome, Behandlung, Prognose

Was ist das Laron-Syndrom?

Laron-Syndrom Ist eine Gruppe extrem seltener genetischer Erkrankungen, bei denen der Körper das Wachstumshormon (Abk. GR), die es produziert. Das Laron-Syndrom kann durch Mutationen im Gen für den Wachstumshormonrezeptor (GH) oder durch Mutationen in Genen verursacht werden ist am Wirkweg in der Zelle beteiligt, nachdem das Wachstumshormon an seinen Rezeptor bindet, wodurch die Produktion von verhindert wird insulinähnlicher Wachstumsfaktor 1 (IGF-1, IGF-1), eine Substanz, die für die Wirkung von Wachstumshormonen auf den Körper verantwortlich ist. Noch seltener entwickeln Kinder mit einer Deletion des GH-Gens, die mit rekombinantem GH behandelt wurden, Antikörper, die die Bindung des Wachstumshormons an seinen Rezeptor blockieren. Betroffene Kinder können nicht normal wachsen.

Kinder mit STH-Mangel, die vor der Pubertät mit IGF-1 behandelt werden, haben ein verbessertes Wachstum, aber Im Gegensatz zu Kindern mit GH-Mangel, die mit rekombinantem GH behandelt werden, erholen sie sich nicht vom Normalzustand Höhe. Die Behandlung dieser Erkrankungen ist nur wirksam, wenn die wachsenden Knochen noch offen sind, d.h. vor dem Ende der Pubertät. Eine IGF-1-Unempfindlichkeit aufgrund einer Mutation des IGF-1-Rezeptors ahmt das Laron-Syndrom nach, führt jedoch zu einem weniger schweren Wachstumsversagen und spricht etwas auf die Behandlung mit rekombinantem GH an.

Das Laron-Syndrom ist gekennzeichnet durch Kleinwüchsigkeit und verkümmertes Knochenwachstum sowie normale bis hohe zirkulierende Somatotropinspiegel. Andere häufige Symptome sind verzögerte Pubertät, vorgewölbte Stirn, niedriger Blutzucker im Säuglings- und Kleinkindalter und übergewichtig im Erwachsenenalter. Mit Ausnahme einer extrem seltenen Form des Syndroms, bei der das IGF-1-Gen defekt ist, die Gehirnentwicklung jedoch normal ist, anscheinend, weil IGF-1 während des Lebens des Fötus ohne Stimulation von Wachstumshormonen in anderen erhalten werden kann Bedingungen. Einige, aber definitiv nicht alle Patienten mit dem weniger seltenen Zustand des IGF-1-Rezeptormangels können eine leichte geistige Behinderung haben.

Geschichte

Laron und seine Kollegen aus Israel berichteten erstmals 1966 über einen STH-Mangel, basierend auf Beobachtungen, die 1958 begannen und bis heute andauern. Die molekulare Grundlage des von ihnen beschriebenen Syndroms – eine Mutation des STH-Gens bei einigen israelischen Patienten wurde erstmals 1989 beschrieben, und seitdem haben viele Forscher mehr als 60 verschiedene Mutationen im Gen dafür gefunden Eichhörnchen. In den letzten 15 Jahren wurden Mutationen in Genen im Wirkungsweg des Wachstumshormons nach seiner Bindung an das Wachstumshormon beschrieben, die mit verschiedenen Auswirkungen des IGF-1-Mangels verbunden sind.

Anzeichen und Symptome

Abhängig von den beteiligten Genmutationen gibt es ein breites Spektrum an Symptomen (s. Abschnitt "Ursachen"). Nur sehr wenige Menschen mit einer IGF-1-Genmutation haben schwere geistige Behinderungen und intrauterine Wachstumsstörungen mit Taubheit und Mikrognathie. GH-Mangel führt zu schweren Wachstumsstörungen, ohne das intrauterine Wachstum oder die Gehirnentwicklung zu beeinträchtigen, und die Mutation STAT5b, verantwortlich für ein wichtiges Aktivatorprotein, hat ähnliche Auswirkungen auf das Wachstum, ist aber auch mit einer starken Beeinträchtigung der Immunkompetenz verbunden. IGFALS Mutationen, die einen wichtigen stabilisierenden Bestandteil von zirkulierendem IGF-1 betreffen, haben, obwohl sie mit sehr niedrigen zirkulierenden IGF-Spiegeln verbunden sind, nur eine mäßige Wirkung auf das Wachstum.

Das Laron-Syndrom ist durch eine schwere, aber proportionale Kleinwüchsigkeit gekennzeichnet, die aus einer Wachstumsstörung resultiert, die bei der Geburt beginnt. Neben Wachstumsverzögerungen kommt es zu Kinderkrankheiten. Es besteht auch ein Missverhältnis zwischen dem Wachstum von Schädel und Gesicht, der Sattelnase und den tiefliegenden Augen. Die sexuelle Entwicklung ist bei beiden Geschlechtern mäßig verzögert. Bei Frauen mit diesen Störungen beginnt die Menstruation normalerweise im Alter zwischen 16 und 19 Jahren. Die Arme und Beine sind im Verhältnis zur Gesamtkörpergröße kleiner als üblich. Bei erwachsenen Patienten kann es auch zu einer hohen Stimme kommen und Fettleibigkeitvor allem bei Frauen.

Hohe GH-Spiegel im Blut werden bei Kindern gefunden, sind aber bei Erwachsenen möglicherweise ohne Stimulation nicht sichtbar. Ein hoher Prozentsatz junger Patienten hat einen niedrigen Blutzucker (Hypoglykämie), die bei einigen sehr kleinen Kindern mit Krampfanfällen einhergehen kann. Kürzlich fanden Forscher heraus, dass die GH-defiziente Bevölkerung in Ecuador (wo bei etwa 1/3 der Weltbevölkerung ein Mangel an GH-Rezeptoren festgestellt wurde) keinen Krebs hatte und Diabetes mit molekularen Nachweisen des Schutzes gegen Alterungsveränderungen in ihrer DNA. Dies kann auf eine schützende Wirkung gegen niedrige IGF-1-Spiegel zurückzuführen sein und bei Fehlen von Diabetes trotz Fettleibigkeit auf das Fehlen von gegenregulatorischen Wirkungen des Wachstumshormons.

Ursachen

Das Laron-Syndrom wird autosomal-rezessiv vererbt und wird durch eine Mutation im Wachstumshormon-Gen verursacht oder durch Mutationen in Genen, die am Wirkungsweg in der Zelle beteiligt sind, nachdem GH an seinen Rezeptor bindet, einschließlich STAT5b, IGF-1 und IGFALS.

Rezessive genetische Störungen treten auf, wenn eine Person zwei Kopien eines abnormalen Gens für das gleiche Merkmal erbt, eine von jedem Elternteil. Wenn eine Person ein normales Gen und ein Gen für die Krankheit erbt, ist die Person ein Träger der Krankheit, aber normalerweise asymptomatisch. Das Risiko für zwei Trägereltern, die beide das veränderte Gen weitergeben und das Baby infizieren, beträgt bei jeder Schwangerschaft 25 %. Das Risiko, ein Kind zu bekommen, das wie ein Elternteil Träger wird, beträgt bei jeder Schwangerschaft 50 %. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind von beiden Elternteilen normale Gene erhält, beträgt 25 %. Das Risiko ist für Männer und Frauen gleich.

Eltern, die nahe Verwandte (Bruder und Schwester) sind, haben ein höheres Risiko als nicht verwandt Eltern, die das gleiche abnormale Gen haben, was das Risiko erhöht, ein Kind mit einer rezessiven Genetik zu bekommen Störung.

Betroffene Populationen

Weltweit wurden nur etwa 300 Fälle des Laron-Syndroms aufgrund eines STH-Mangels gemeldet. Die ethnische Zugehörigkeit der Mehrheit (90 %) der gemeldeten Fälle ist bekannt. Von den etwa 250 weltweit identifizierten Betroffenen mit dem Syndrom sind etwa zwei Drittel Semiten und die Hälfte der Rest sind mediterraner oder südasiatischer Herkunft. Die semitische Gruppe umfasst die arabische, östliche oder nahöstliche jüdische Bevölkerung und die größte Gruppe, genetisch homogen 100+ Converse in Ecuador (Juden, die während der Zeit zum Christentum konvertierten) Inquisition).

Symptomatische Störungen

Die Symptome der folgenden Erkrankungen können denen des Laron-Syndroms ähneln. Für die Differenzialdiagnose können Vergleiche hilfreich sein:

Zusätzlich zu den genetischen Formen des Laron-Syndroms ist die Unfähigkeit, trotz ausreichender GH-Produktion normal zu wachsen, bei einer Reihe von Erkrankungen üblich, darunter chronische Krankheiten, Unterernährung, Nierenkrankheit, Leber erkrankung und angeborene Syndrome.

• Sarg-Siris-Syndrom Ist eine Krankheit unbekannter Ursache. Es ist bei der Geburt vorhanden und betrifft beide Geschlechter. Die Krankheit ist hauptsächlich durch Ernährungsprobleme, häufige Atemwegsinfektionen und schlechtes Wachstum gekennzeichnet.
• Cockayne-Syndrom Ist eine fortschreitende Erkrankung, die sich im zweiten Lebensjahr manifestiert. Es zeichnet sich durch erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht und Wachstumsverzögerung aus.
• Wachstumshormonmangel (DDR) ist in seiner schwersten Form dem primären Laron-Syndrom sehr ähnlich, der Hauptunterschied besteht darin, dass Kinder mit Laron-Syndrom haben hohe Blutspiegel von GH und die Verabreichung von rekombinantem GH führt nicht zu einer Normalisierung Wachstum. Die Ursache der GHR ist oft unbekannt, aber genetische Defekte im Wachstumshormonrezeptor, die freisetzen ein Hormon aus dem Gehirn und im GH-Molekül, sowie bei Faktoren, die neben dem Hormon zu einem Mangel an anderen Hormonen führen Wachstum. Es kann ziemlich einfach und zuverlässig mit rekombinanten GH-Injektionen behandelt werden.
• Hydrozephalus - der Zustand kann mit dem Laron-Syndrom verwechselt werden aufgrund eines STH-Mangels im Säuglingsalter aufgrund der Vorwölbung der Stirn, der Anwesenheit die Lederhaut (Tunica albuginea) über der Iris des Auges, das kleine Gesicht im Verhältnis zum Schädel und die hervortretenden Venen auf Kopf. Ein schnelles Kopfwachstum wird jedoch beim Laron-Syndrom nicht beobachtet, wie es beim Hydrozephalus zu sehen ist.

Es gibt viele weitere Störungen, die Kleinwuchs verursachen kann.

Diagnose

Die Diagnose des Laron-Syndroms wird in der Regel gestellt, wenn die Wachstumsunfähigkeit von einer typischen Gesichtsausdruck und zentrale Schwellungen, die auf einen GH-Mangel hindeuten, jedoch mit der Feststellung eines erhöhten Wertes GR.

Standardbehandlungen

Das Arzneimittel für seltene Krankheiten rhIGF-1 (rekombinanter IGF-1) wurde für Kinder zugelassen, bei denen eine Wachstumsstörung mit einem GH-Mangel oder GH-inaktivierenden Antikörpern verbunden ist.

Die Behandlung des Laron-Syndroms mit rekombinantem humanem GH ist nicht wirksam, da der Körper das Hormon nicht zum Wachstum verwenden kann. Die rekombinante IGF-1-Therapie ist mit dem Risiko einer Hypoglykämie verbunden, die durch Fütterung verhindert werden kann. Glücklicherweise wurden die langfristigen Auswirkungen einer Hypoglykämie nicht bemerkt.

Eine genetische Beratung wird auch für Patienten und ihre Familien empfohlen.

Vorhersage

Die Langzeitprognose scheint bei Patienten mit STH-Mangel und Postrezeptordefekten normal zu sein, mit Ausnahme der Mutation STAT5b. Tatsächlich haben Patienten mit STH-Mangel, obwohl sie fettleibig sind, eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Insulin und entwickeln keinen Diabetes und können auch vor Krebs geschützt werden.

Menschen mit einer Mutation STAT5bhaben wahrscheinlich eine geringe Lebenserwartung als Folge chronischer Lungenkrankheit.