Syndrome carcinoïde: qu'est-ce que c'est, signes, traitement, pronostic

Qu'est-ce que le syndrome carcinoïde ?

Syndrome carcinoïde fait référence à un groupe de symptômes causés par la libération systémique de divers types de facteurs humoraux, tels que en tant que polypeptides, amines biogènes et prostaglandines, principalement de neuroendocrines bien différenciées tumeurs. Auparavant, les tumeurs neuroendocrines bien différenciées étaient appelées tumeurs carcinoïdes. Les tumeurs neuroendocrines proviennent de cellules entérochromaffines qui sont omniprésentes dans notre corps. Il est rapporté que seulement environ 10 % des tumeurs neuroendocrines entraînent un syndrome carcinoïde.

Signes et symptômes

Le syndrome carcinoïde survient dans environ 10 % des tumeurs carcinoïdes et survient lorsque les substances vasoactives des tumeurs pénètrent dans la circulation systémique, évitant ainsi la destruction par le foie. Si la tumeur primitive provient du tractus gastro-intestinal (d'où la libération de sérotonine dans la circulation porte hépatique), syndrome carcinoïde ne se produit généralement pas tant que la maladie n'est pas suffisamment développée pour supprimer la capacité du foie à métaboliser la sérotonine libérée.

• Rougeur: Le signe clinique le plus important est la rougeur de la peau, généralement de la tête et du haut de la poitrine.
• La diarrhée: Peut être associé à des crampes abdominales. Ce symptôme est associé à l'action de la sérotonine, de l'histamine et de la gastrine.
• Douleur abdominale: provient de hépatomégalie, obstruction de l'intestin grêle ou manque d'oxygène dans l'intestin grêle.
• Bronchospasme, qui peut être causée par l'histamine ou la sérotonine, affecte environ 15 % des patients atteints du syndrome carcinoïde et s'accompagne souvent de rougeurs de la peau, d'éternuements et essoufflement.
• Cardiopathie carcinoïde: 19 % à 60 % des patients atteints du syndrome carcinoïde développent une cardiopathie carcinoïde. La sérotonine provoque une fibrose des valves cardiaques droites, en particulier de la valve tricuspide.

Causes

Le syndrome carcinoïde est le plus souvent causé par des tumeurs neuroendocrines de l'intestin moyen qui métastasent au foie. Les tumeurs neuroendocrines du côlon antérieur et postérieur provoquent également rarement un syndrome carcinoïde. Les tumeurs neuroendocrines surviennent le plus souvent dans le tractus gastro-intestinal (environ 70 %), puis dans les voies respiratoires (environ 25 %). Les tumeurs neuroendocrines surviennent rarement dans d'autres régions telles que les ovaires, les testicules et les reins.

Épidémiologie

Les tumeurs neuroendocrines sont des tumeurs relativement rares. Comme mentionné ci-dessus, seulement environ 10 % des tumeurs neuroendocrines entraînent un syndrome carcinoïde. Le SEER (National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology and Outcomes Program) est la source d'informations épidémiologiques sur l'incidence et la survie du cancer aux États-Unis), l'incidence des tumeurs neuroendocrines dans la zone non pancréatique, ajustée pour l'âge, est de 4,7 pour 100 000. L'incidence des tumeurs neuroendocrines augmente. L'incidence des tumeurs neuroendocrines, y compris non pancréatiques et pancréas, est passé de 1,09 à 5,25 pour 100 000 entre 1973 et 2004 (selon SEER). Cette augmentation de la morbidité au cours des dernières décennies est probablement due à une augmentation du nombre d'études endoscopiques et de radio-imagerie. L'incidence dépend du sexe et de la race. Des données récentes montrent que l'incidence des tumeurs neuroendocrines est plus élevée chez les hommes noirs que chez les Européens (6,46 contre 4,6 pour 100 000). Le rapport de l'incidence des tumeurs chez les hommes et les femmes est presque le même, chez les hommes il est légèrement plus élevé. L'âge moyen au diagnostic des tumeurs neuroendocrines est de 55 à 60 ans.

Physiopathologie

La physiopathologie du syndrome carcinoïde est basée sur le fait que des amines et des peptides biologiquement actifs pénètrent dans la circulation systémique et échappent au métabolisme de premier passage dans le foie. Habituellement, ces produits biologiquement actifs sont inactivés dans le foie. Cependant, dans les cas de tumeurs neuroendocrines avec métastases hépatiques, ces produits biologiquement actifs entrent directement dans la circulation systémique ou ne sont pas inactivés en raison d'un dysfonctionnement hépatique.

Moins fréquemment, le syndrome carcinoïde peut survenir sans métastases hépatiques dans des conditions telles qu'une tumeur intestinale primitive avec métastases dans les ganglions lymphatiques rétropéritonéaux, tumeur ovarienne ou carcinoïde bronchique, qui libèrent des amines bioactives directement dans le système flux sanguin.

Les tumeurs neuroendocrines sécrètent environ 40 types d'amines et de peptides biologiquement actifs. Les plus courantes sont la sérotonine, l'histamine, les tachykinines, la kallicréine et les prostaglandines. La plupart des manifestations cliniques sont associées à la sérotonine, qui est un produit final du métabolisme du tryptophane.

Habituellement, seulement 1% du tryptophane est converti en sérotonine. Cependant, dans le cas des tumeurs neuroendocrines, jusqu'à 70 % du tryptophane est métabolisé en sérotonine. La sérotonine subit des réactions oxydatives qui conduisent à la formation d'acide 5-hydroxyindoleacétique (5-HIAA) via l'aldéhyde déshydrogénase, qui est ensuite excrété dans l'urine.

La sérotonine provoque une augmentation de la motricité et une sécrétion excessive du tractus gastro-intestinal, ce qui conduit à la diarrhée. Comme la majeure partie du tryptophane est dirigée vers la voie de la sérotonine par les tumeurs neuroendocrines, cela conduit à une carence en tryptophane, qui est nécessaire à la synthèse de la niacine. Par conséquent, la carence en niacine entraîne la pellagre, qui se manifeste par la triade dermatite, démence et la diarrhée. Les prostaglandines sont également impliquées dans l'augmentation de la motilité intestinale et de la sécrétion de liquide dans le tractus gastro-intestinal, provoquant la diarrhée.

Les tumeurs carcinoïdes de l'intestin antérieur et des poumons sont dépourvues de l'enzyme aromatique L-aminoacide décarboxylase, qui métabolise le 5-hydroxytryptophane en sérotonine. Ainsi, les tumeurs carcinoïdes des poumons et de l'intestin antérieur ne produisent pas de sérotonine. D'autre part, les tumeurs neuroendocrines de l'intestin postérieur ne produisent généralement pas d'hormones bioactives.

Les tumeurs carcinoïdes pulmonaires produisent principalement de l'histamine, qui peut provoquer des bouffées vasomotrices et des démangeaisons atypiques. Les tachykinines (substance p, neurokinine A, neuropeptide k) sont également responsables de l'érythème en raison de leur action vasodilatatrice.

Diagnostique

Pour un certain degré de suspicion clinique, le test initial le plus utile est détermination du niveau d'acide 5-hydroxyindoleacétique, le produit final du métabolisme de la sérotonine, dans urine quotidienne. Les patients atteints du syndrome carcinoïde excrètent généralement plus de 25 mg de 5-HIAA par jour.

- Etudes de visualisation.

Pour la localisation à la fois des lésions primaires et des métastases, la méthode d'imagerie initiale est l'octréoscan, où le les analogues de la somatostatine de l'indium-111 (octréotide) sont utilisés en scintigraphie pour détecter des tumeurs exprimant des récepteurs somatostatine. Le taux de détection médian avec l'octréoscan est d'environ 89 %, contrairement à d'autres techniques d'imagerie telles que la tomodensitométrie (TDM) et l'IRM, avec un taux de détection d'environ 80 %. Les analogues de la somatostatine marqués au gallium-68 tels que le 68Ga-DOTA-Octréotate (DOTATATE) réalisés sur un scanner TEP/CT sont supérieurs à l'octréoscan classique.

En règle générale, les tomodensitogrammes montrent des changements arachnoïdiens / semblables à ceux d'un crabe dans le mésentère dus à la fibrose causée par la libération de sérotonine. La TEP/TDM au 18F-FDG, qui mesure l'augmentation du métabolisme du glucose, peut également aider à localiser les lésions carcinoïdes ou à évaluer les métastases. La chromogranine A et la sérotonine plaquettaire sont élevées.

L'échocardiographie transthoracique montre un épaississement valvulaire et une diminution de la mobilité valvulaire. L'IRM cardiaque est utile pour montrer l'anatomie et la fonction des ventricules.

- Localisation de la tumeur.

La localisation tumorale peut être extrêmement complexe. L'ingestion de baryum et l'examen ultérieur des intestins peuvent parfois montrer un gonflement. Récemment, la vidéo-endoscopie par capsule a été utilisée pour localiser la tumeur. La laparotomie est souvent le moyen définitif de localiser la tumeur. L'octréoscan est une autre forme de localisation tumorale. L'indium-111 est injecté dans une veine où les tumeurs absorbent le radionucléide indium-111 et deviennent visibles sur le scanner. Seules les tumeurs absorbent la substance somatostatine indium-111, ce qui rend le scan efficace.

Traitement

Il existe divers traitements pour le syndrome carcinoïde, notamment les analogues de la somatostatine, la thérapie thérapeutique visant à foie, l'ablation chirurgicale aux stades précoces des tumeurs neuroendocrines de bas grade et chimiothérapie pour le traitement des tumeurs neuroendocrines peu différenciées ou réfractaires syndrome carcinoïde.

La chirurgie joue un rôle essentiel dans le traitement du syndrome carcinoïde avec ou sans métastases. Si possible, toujours envisager une résection chirurgicale de la tumeur primitive ainsi que des métastases ganglionnaires et hépatiques pour réduire la charge tumorale.

- Gestion médicale.

Deux analogues de la somatostatine sont disponibles pour le traitement médical: l'octréotide et le lanréotide. La somatostatine est un peptide d'acide aminé qui est une hormone inhibitrice synthétisée par les cellules paracrines présentes dans tout le tractus gastro-intestinal. Il inhibe la libération de la plupart des hormones endocrines par le tractus gastro-intestinal. Environ 80% des tumeurs neuroendocrines ont des récepteurs de la somatostatine. L'utilisation d'un analogue de la somatostatine inhibe la libération d'amines biogènes, ce qui permet de contrôler les symptômes tels que les bouffées de chaleur et la diarrhée.

L'octréotide est disponible sous forme d'injection sous-cutanée à courte durée d'action, ainsi qu'en dépôt pour injection intramusculaire (Sandostatin® LAR), qui peut être administré mensuellement. Les patients doivent commencer par 20-30 mg IM toutes les quatre semaines et peuvent avoir besoin d'augmenter progressivement la dose. L'octréotide à courte durée d'action peut être utilisé chez les patients présentant des symptômes sévères ou réfractaires.

Le lanréotide est un médicament à action prolongée (somatuline à effet retard) qui est administré à une dose de 60 à 120 mg toutes les quatre semaines. Il a la même puissance que l'octréotide.

Les deux analogues de la somatostatine procurent un soulagement des symptômes chez 50 à 70 % des patients et des réponses biochimiques chez 40 à 60 % des patients. De nombreuses études ont montré que l'octréotide et le lanréotide inhibent également la prolifération des cellules tumorales.

Les effets secondaires les plus courants associés aux analogues de la somatostatine sont les nausées, ballonnement et la stéatorrhée causée par une malabsorption pancréatique. Les suppléments d'enzymes pancréatiques aident généralement à soulager les symptômes indésirables. En raison de la diminution de la motricité et de la contraction vésicule biliaire en raison de l'effet inhibiteur de la somatostatine, les patients risquent de développer des sédiments biliaires et calculs biliaires.

- Opération.

Chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines des bronches avec syndrome carcinoïde diagnostiqué à un stade précoce, la résection chirurgicale de la tumeur conduit à une guérison complète du syndrome carcinoïde. Chez les patients présentant des métastases hépatiques résécables chirurgicalement, une résection chirurgicale ou une hépatectomie partielle, les symptômes s'améliorent. Il a été rapporté que chez les patients présentant une charge tumorale sévère et une maladie largement métastatique la chirurgie palliative cytoréductrice ou la chirurgie pour enlever la tumeur améliore les symptômes, la morbidité et mortalité. Une cholécystectomie sélective peut également être suggérée pendant la chirurgie pour prévenir la formation dépôts des voies biliaires et formation de calculs biliaires, qui peuvent survenir avec une thérapie analogique somatostatine. La résection endoscopique des tumeurs neuroendocrines précoces de l'estomac et du rectum (moins de 1 cm) peut conduire à une guérison complète du syndrome carcinoïde.

Chez les patients atteints de tumeurs cardiaques neuroendocrines avec régurgitation tricuspide sévère, le remplacement de la valve tricuspide peut réduire la mortalité.

Un patient qui n'est pas candidat à la chirurgie mais qui a un charge tumorale, en particulier avec métastases hépatiques, transartérielle chimioembolisation.

- Symptômes réfractaires.

Les options thérapeutiques suivantes sont disponibles pour un patient présentant des symptômes réfractaires :

1. Des doses supplémentaires d'octréotide à courte durée d'action ou des doses retard plus fréquentes d'octréotide ou de lanréotide (toutes les trois semaines au lieu de toutes les quatre semaines).
2. Télotristat: Un inhibiteur oral de la tryptophane hydroxylase récemment approuvé pour le traitement du syndrome carcinoïde, à utiliser en association avec des analogues de la somatostatine pour contrôler la diarrhée. Il est prescrit à la dose de 250 mg 3 fois par jour avec les repas.
3. Interféron: L'interféron alpha peut être utilisé chez un patient qui ne répond pas à un analogue de la somatostatine. L'interféron agit en arrêtant le cycle cellulaire dans les cellules tumorales, en stimulant les cellules T et en inhibant l'angiogenèse des cellules tumorales, entraînant une nécrose tumorale.
4. Antidiarrhéiques tels que le lopéramide, le lomotil, la cholestyramine (en particulier pour ceux qui ont subi une chirurgie intestinale).
5. Thérapie systémique. La chimiothérapie cytotoxique la plus couramment utilisée pour le syndrome carcinoïde est l'évérolimus, qui est un inhibiteur de mTOR. Il a été démontré que l'évérolimus améliore les symptômes en augmentant la clairance du 5-HIAA, mais les études n'ont montré aucune amélioration de la survie sans maladie.
6. Thérapie par radioligand avec des récepteurs peptidiques pour l'administration d'un rayonnement ciblé aux tumeurs exprimant le récepteur de la somatostatine.

- Prévention et traitement des crises carcinoïdes.

Crise carcinoïde: Les patients atteints du syndrome carcinoïde peuvent présenter une instabilité hémodynamique grave due à des crises aiguës sévères d'hyperémie persistante avec bronchospasme et hypotension. Les facteurs pouvant déclencher une crise carcinoïde sont les sédatifs, les anesthésiques, les catécholamines, la chirurgie et la nécrose tumorale. Cela est dû à la libération soudaine de la quantité écrasante de composés vasoactifs.

Chez tous les patients présentant des métastases, les taux urinaires quotidiens de 5-HIAA doivent être déterminés. En cas d'augmentation, l'octréotide doit être prescrit à titre prophylactique. Chez les patients présentant des tumeurs fonctionnelles ou des métastases hépatiques, l'administration préopératoire d'octréotide de 300 à 500 g IM / est obligatoire pour prévenir la crise carcinoïde. Une dose supplémentaire peut être nécessaire pendant la chirurgie. Il faut éviter les médicaments adrénergiques pour le contrôle de la pression artérielle, qui peuvent avoir un effet paradoxal.

En cas de crise carcinoïde, l'octréotide 500-1000 mcg par voie intraveineuse doit être administré en bolus suivi d'une perfusion continue à une dose de 50-200 mcg/heure. En cas d'hypotension peropératoire, le calcium et les catécholamines doivent être évités, car ils altèrent la libération des médiateurs de la tumeur.

- Recommandations d'échocardiographie.

Patients présentant une augmentation significative (plus de cinq fois la limite supérieure de la normale) sérotonine sérique / 5-HIAA dans les urines, signes et des symptômes de cardiopathie carcinoïde, ou si une intervention chirurgicale majeure est prévue, elle doit être effectuée échocardiogramme.

Prévision

Le pronostic varie d'un patient à l'autre. Elle varie de 95 % de survie à 5 ans pour la maladie localisée à 80 % de survie à 5 ans pour les patients présentant des métastases hépatiques. La durée médiane de survie depuis le début du traitement à l'octréotide est passée à environ 12 ans.