Syndrome de Kallman: qu'est-ce que c'est, symptômes, traitement, pronostic

Qu'est-ce que le syndrome de Kallman ?

syndrome de Kallman (syndrome de Kalman, SK) est une forme congénitale d'hypogonadisme hypogonadotrope (HH), qui se manifeste par une hyposmie (diminution de l'odorat) ou anosmie (perte complète de l'odorat). Cette diminution de la fonction gonadique est due à un échec de la différenciation ou de la migration des neurones qui surgissent embryologiquement dans la muqueuse olfactive, transférée à l'hypothalamus, agissant comme des neurones de la gonadolibérine (GnRG). La carence en hormone GnRH entraîne une diminution du taux de stéroïdes sexuels, ce qui entraîne une puberté insuffisante et l'absence de caractères sexuels secondaires. Le diagnostic typique est lorsque la puberté d'un enfant est retardée. La maladie, décrite pour la première fois en 1944, est une maladie génétique pédiatrique rare qui touche environ 1 personne sur 48 000. Le traitement comprend un traitement hormonal substitutif à vie. Cependant, le traitement des nourrissons de sexe masculin peut inclure une hormonothérapie précoce ou une intervention chirurgicale pour corriger les testicules non descendus (

cryptorchidie). Malheureusement, ces patients ont un risque accru de développer ostéoporose en raison de la diminution de la production d'hormones sexuelles et sont souvent prescrits des suppléments Vitamine D et les bisphosphonates.

Le syndrome de Kallman, comme d'autres affections de l'hypogonadisme hypogonadotrope (HH), est caractérisé par caractéristiques reproductives axées sur une puberté insuffisante pendant la puberté période. Ces signes peuvent inclure un développement testiculaire insuffisant en raison du volume testiculaire chez les hommes et une incapacité à commencer la menstruation (aménorrhée) chez les femmes. Des caractéristiques sexuelles secondaires mal définies peuvent inclure un manque de poils pubiens et des seins sous-développés. Micropénis peut également être présent dans une faible proportion d'hommes, alors que la cryptorchidie peut être présente à la naissance. Tous ces traits sont associés à de faibles niveaux d'hormone lutéinisante (LH) et hormone de stimulation de follicule (FSH), ce qui, par conséquent, conduit à un faible taux de testostérone chez les hommes et d'œstrogènes et de progestérone chez les femmes.

En plus des déficits reproducteurs caractéristiques de l'hypogonadisme hypogonadotrope, il y aura aussi d'autres signes non reproducteurs sont présents, qui sont souvent des défauts de l'embryon origine. Le syndrome de Kallman est défini par une manifestation supplémentaire d'anosmie ou d'hyposmie. Environ 60% des patients présentant un déficit en GnRH ont une altération de l'odorat et peuvent être identifiés comme ayant un SK. fente palatine et labiale, une hypodontie et des fentes aux mains ou aux pieds, et une agénésie rénale unilatérale sont également fréquentes. Des troubles cérébraux peuvent également être présents, notamment des troubles auditifs centraux, des mouvements de la main en miroir (syncinésie) et ataxie. Un daltonisme et des défauts des verres oculaires ont également été observés.

Signes et symptômes

La plupart des cas sont diagnostiqués pendant la puberté en raison de l'absence de puberté, mais il est également possible suspecter le syndrome de Kalman dans la petite enfance chez les hommes atteints de cryptorchidie, de micropénis ou de troubles liés à la reproduction panneaux. Les principaux signes cliniques sont l'absence de puberté spontanée complète et une altération partielle ou totale de l'odorat (anosmie) chez les deux sexes. Les mâles adultes non traités ont généralement une densité osseuse et une masse musculaire réduites, une diminution du volume testiculaire (<4 ml), dysérection, diminution de la libido et infertilité. Les femmes adultes non traitées souffrent presque toujours aménorrhée avec absence, développement mammaire faible ou normal. Les manifestations rares comprennent une agénésie rénale unilatérale (parfois bilatérale et fatale à la naissance), déficience auditive, fente labiale ou palatine, syncinésie bimanuelle, agénésie des dents, persistant après enfance.

Causes et facteurs de risque

En fait, le syndrome de Kalman est le résultat d'un défaut des neurones hypothalamiques à GnRH ou de leur différenciation et migration dans l'hypothalamus au cours du développement embryonnaire. La cause de cette maladie est héréditaire, mais peut être le résultat de nombreuses mutations génétiques différentes. Des mutations dans environ 40 gènes différents ont été signalées comme étant associées à l'hypogonadisme hypogonadotrope (HH), y compris le syndrome de Kalman, et ont peu de variation dans les traits secondaires. Les défauts les plus courants associés à la CK sont dans les gènes ANOS1 et FGFR1, mais environ 35 à 45 % des cas ne s'expliquent pas par des anomalies génétiques actuellement identifiées. Les tests génétiques cliniques peuvent être utilisés pour identifier des gènes spécifiques impliqués chez un patient individuel.

Le gène est particulièrement intéressant BAISER1, codant pour la molécule de signalisation de la kisspeptine. La Kisspeptine est un puissant initiateur de la production de gonadolibérine (GnRH) dans l'hypothalamus et est connue pour être influencée par des facteurs environnementaux.

Épidémiologie

Une étude du syndrome de Kallman en Finlande a estimé l'incidence du SK dans ce pays à 1 sur 48 000. La maladie est héréditaire et a une transmission récessive liée à l'X, ce qui entraîne une augmentation de sa prévalence chez les hommes. Cette maladie touche environ 1 homme sur 30 000 et 1 femme sur 125 000.

Physiopathologie

Le gène KISS1/Kiss1, qui code pour l'hormone kisspeptine, est un régulateur des hormones de la reproduction bien connu qui agit spécifiquement en amont de la GnRH. La recherche montre que dans certains cas, les patients HH ont des délétions et des mutations ponctuelles dans KISS1R. Le réseau neuronal de la kisspeptine est situé respectivement dans les noyaux préoptique et infundibulaire de l'hypothalamus. Cet élégant circuit neuronal régule la puberté humaine et les fonctions de reproduction en signalant la sécrétion de GnRH, contrôlant ensuite la FSH et la LH. Le nerf nul (nerf 0, nerf terminal) est décrit dans la littérature comme une structure neuroanatomique inoffensive, associée à la gonadolibérine et potentiellement impliquée dans la régulation des fonctions et du comportement de reproduction personne. Peut-être que les axones nerveux nuls de la GnRH ne jouent pas seulement un rôle essentiel dans le développement et la différenciation l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, mais peut également déclencher des réponses endocrinologiques conceptuellement perturbantes indépendamment ou avec le circuit neuronal de la kisspeptine.

Diagnostique

Les antécédents médicaux et les tests génétiques révèlent souvent bon nombre des caractéristiques reproductives sous-jacentes de l'hypogonadisme hypogonadotrope (HH). décrit ci-dessus, ainsi que des caractéristiques non reproductives qui aident à différencier les formes de HH, telles que le syndrome de Kallman avec une déficience caractéristique sentir.

Traitement

Les formes standard de traitement comprennent l'hormonothérapie substitutive, qui est généralement adaptée aux besoins cliniques des patients. En règle générale, après le diagnostic chez les deux sexes, le traitement vise à stimuler la puberté et à maintenir des niveaux hormonaux normaux. Par la suite, un traitement peut être nécessaire pour stimuler la fertilité afin d'obtenir une grossesse.

Chez les hommes, la puberté commence généralement par un traitement à la testostérone, et diverses préparations de testostérone sont actuellement disponibles à cet effet. Les traitements les plus couramment utilisés comprennent des injections de testostérone administrées par voie intramusculaire toutes les 2 ou 3 semaines selon l'injection spécifique) ou des préparations topiques de testostérone (patchs, gels, liquides, etc.) etc.). Après le début de la puberté, le traitement à la testostérone est poursuivi pour maintenir les caractères sexuels secondaires, ainsi que pour normaliser les niveaux biochimiques de testostérone dans le sang. Lorsque la fertilité est souhaitée, un traitement par gonadotrophine (HCG et ménopause humaine gonadotrophine [hMG] ou FSH recombinante [rFSH]) pour stimuler la croissance testiculaire et initier la production de spermatozoïdes (spermatogenèse). Habituellement, le sperme est rarement trouvé dans l'analyse du sperme jusqu'à ce que le volume des testicules atteigne au moins 8 ml. La plupart des personnes présentant un déficit isolé en hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) sans antécédents de cryptorchidie testicules), la fonction des spermatozoïdes est généralement normale et la conception peut survenir même avec un nombre relativement faible sperme.

Chez la femme, un traitement aux œstrogènes et progestatifs est utilisé pour induire des caractères sexuels secondaires, tandis que le traitement les gonadotrophines ou la gonadolibérine pulsatile peuvent être utilisées pour stimuler la production d'œufs matures (folliculogenèse). S'il n'y a pas eu de grossesse spontanée malgré une folliculogenèse normale, peut être envisagée la possibilité de fécondation in vitro, alors que le taux de conception est d'environ 30% par ovulatoire cycle.

Outre le traitement hypogonadismeUne attention particulière doit être portée à la détérioration possible de la santé des os qui pourrait résulter de périodes de faible taux d'hormones sexuelles circulantes. Selon les antécédents (époque de la puberté, durée de l'hypogonadisme et autres facteurs de risque d'ostéoporose (par exemple, excès de glucocorticoïdes, tabagisme) et les mesures de la densité minérale osseuse, un traitement spécifique de la perte osseuse doit être envisagé. masses.

Enfin, il est vraiment important de rappeler que puisque ~ 10 à 15 % des patients de sexe masculin ont eu un changement hypogonadisme, les patients présentant un déficit isolé en GnRH doivent être examinés séquentiellement pour prouver réversibilité de l'État. Les signes indiquant la réversibilité comprennent: une augmentation du volume testiculaire malgré un traitement à la testostérone et une normalisation des niveaux de testostérone sans un remplacement hormonal adéquat.

Prévision

Le syndrome de Kallman en lui-même n'est pas associé à une diminution de l'espérance de vie, mais à un lien possible avec cardiopathie, ostéoporose et une baisse de la fertilité peut affecter séparément la santé et l'espérance de vie du patient.

Complications

Dans un petit groupe de patients atteints du syndrome de Kallman, diverses malformations cardiaques congénitales ont été signalées ainsi que l'ostéoporose. Il est également possible une malformation des os, qui se retrouve à la naissance, par exemple, une fente palatine. La peau sèche est également une complication potentielle des conditions hypogonadiques telles que le syndrome de Kalman. L'insuffisance du cortex surrénalien se produit également dans la petite enfance ou l'enfance.