Fenilketonurija: što je to, uzroci, simptomi, liječenje, prognoza

Što fenilketonurija?

Fenilketonurija (skraćeno PKU), manje poznat kao nedostatak fenilalanin hidroksilazeje najčešća urođena greška u metabolizmu aminokiselina. Radi praktičnosti, članak će koristiti izraze fenilketonurija. Posljedica je nedostatak enzima fenilalanin hidroksilaze (PAH) koji smanjuje sposobnost tijela da metabolizira esencijalnu aminokiselinu fenilalanin. To dovodi do nakupljanja fenilalanina u tjelesnim tekućinama. Povišene razine fenilalanina negativno utječu na kognitivnu funkciju, a ljudi s klasičnim PKU -om gotovo su uvijek imaju mentalnu retardaciju osim ako razine nisu kontrolirane prehranom ili farmakološki liječenje.

znaci i simptomi

Bebe s fenilketonurijom obično se čine normalnima pri rođenju. S ranom procjenom i prehrambenim tretmanom, zahvaćene osobe možda nikada neće pokazati simptome PKU -a. Međutim, neliječena dojenčad s fenilketonurijom koja nije dijagnosticirana u prvim danima života može biti slaba i pothranjena. Drugi simptomi PKU -a mogu uključivati ​​povraćanje, razdražljivost i / ili crvenilo osipa na koži s manjim prištićima. Kašnjenje u razvoju može biti evidentno u dobi od nekoliko mjeseci. Prosječni IQ (kvocijent inteligencije) neliječene djece obično je manji od 50. Mentalna retardacija u PKU -u izravna je posljedica povišene razine fenilalanina u mozgu, što uzrokuje uništavanje masnog omotača (mijelina) pojedinih živčanih vlakana. Može i nazvati

depresija zbog smanjene razine dopamina i serotonina (neurotransmitera) u mozgu.

Neliječena dojenčad s fenilketonurijom obično ima neobično svijetle oči, kožu i kosu zbog visoke razine fenilalanina, koji ometa proizvodnju melanina, tvari koja uzrokuje pigmentaciju. Također mogu imati ustajali ili "mošusni" miris tijela uzrokovan feniloctenom kiselinom u urinu ili znoju.

Neki neliječeni pacijenti s PKU -om imaju neurološke simptome, uključujući:

• epilepsija;
• ukočenost mišića;
• hiperrefleksija;
• tremor.

Neliječene žene s fenilketonurijom koje zatrudne imaju veliki rizik od pobačaja ili problema s rastom fetusa (intrauterino usporavanje rasta). Djeca žena s neliječenim PKU -om mogu imati abnormalno malu glavu (mikrocefalija), urođene srčane greške, razvojne abnormalnosti ili abnormalnosti lica. Postoji bliska veza između ozbiljnosti ovih simptoma i majčine visoke razine fenilalanina. Zbog toga bi sve žene s PKU -om koje su prekinule liječenje trebale nastaviti s liječenjem prije začeća i nastaviti ga tijekom trudnoće pod kontrolom metaboličke genetike i nutricionista.

Uzroci

PKU je autosomno recesivna bolest uzrokovana mutacijama gena fenilalanin hidroksilaze (gen PEDER, eng. PAH)koji eksprimira fenilalanin hidroksilazu. Ovaj gen se nalazi na 12q23.2, zauzima oko 171 kb. i sadrži 13 egzona. Identificirano je više od 500 različitih mutacija u genu PAH.

Gen PAH pokazuje veliku alelnu varijabilnost, a patogene mutacije su opisane u svih 13 egzona gena PAH i njezino bočno područje. Mutacije mogu biti različitih vrsta, uključujući missense mutacije (62% alela PAH), mala ili velika delecija (13%), defekti spajanja (11%), tihi polimorfizmi (6%), besmislene mutacije (5%) i insercije (2%).

Tri gena povezana s defektima u sintezi biopterina nalaze se na 11q22.3-23.3, 10q22 i 2p13, a gen za defekte recikliranja biopterina nalazi se na 4p15.1-16.1.

PKU pokazuje izraženu genotipsku heterogenost unutar populacija i između različitih populacija. Postoji široka korelacija genotip-fenotip (aleli koji imaju tendenciju da budu ozbiljni i aleli koji imaju tendencija da budu slabi), ali nepovezani ljudi s identičnim mutacijama imaju određeni stupanj varijabilnosti u toleranciji na fenilalanin.

Pogođene populacije

- Međunarodna statistika.

Visoke stope incidencije zabilježene su u Sjedinjenim Državama (približno 4 slučaja na 100.000 ljudi), Turskoj (približno 1 slučaj na 2.600 rođenih), Židovima stanovništvo Jemena (1/5300), Škotske (1/5300), Estonije (1/8090), Mađarske (1/11000), Danske (1/12 000), Francuske (1/13 500), Velike Britanije (1 /14 300), Norveška (1/14 500), Kina (1/17 000), Italija (1/17 000), Kanada (1/20 000), Država Minas Gerais u Brazilu (1/20 000) i bivša Jugoslavija (1/25 042). Niske stope incidencije zabilježene su u Finskoj (<1/100 000) i Japanu (1/125 000).

- Demografski podaci koji se odnose na dob, spol i rasu.

Fenilketonurija se najčešće dijagnosticira kod novorođenčadi u sklopu programa pregleda novorođenčadi (masovni pregled novorođenčadi). PKU treba uzeti u obzir u bilo kojoj dobi kod osoba s zaostatkom u razvoju ili intelektualnim teškoćama, jer programi za pregled novorođenčadi rijetko nedostaju dojenčadi.

Seksualne sklonosti nisu poznate. Žene s fenilketonurijom trebale bi ograničiti razinu fenilalanina tijekom trudnoće kako bi izbjegle urođene mane i mentalnu retardaciju u svojih beba. Nedostatak liječenja PKU -a tijekom trudnoće može dovesti do razvoja sindroma fenilketonurije u majke, što može u različitom stupnju uzrokovati urođene srčane greške, cerebralne malformacije, mikrocefaliju i intelektualne teškoće.

U cijelom svijetu PKU je najčešći kod bijelaca i Azijata.

Dijagnostika

PKU pregled uključuje sljedeće:

• Određivanje razina fenilalanina: standardna analiza aminokiselina provedena ionsko izmjenjivačkom kromatografijom ili tandem masenom spektrometrijom.
• Guthrie test kao test inhibicije bakterija: Prije se koristio, ali sada je zamijenjen tandem masenom spektrometrijom.
• Molekularno ispitivanje obično nije potrebno za dijagnosticiranje PKU -a. Međutim, opisana je ograničena korelacija genotip-fenotip. Osim toga, za prenatalnu dijagnozu potrebno je molekularno ispitivanje.

- Vizualno istraživanje.

Pregledi lubanje magnetskom rezonancijom (MRI) mogu biti indicirani za starije osobe koje su odustale od dijete koja se koristi za liječenje fenilketonurija, te nedostaju motoričke ili kognitivne funkcije, ili u slučajevima kada postoje bihevioralne, kognitivne ili mentalne Problemi. Utvrđeno je da dugotrajna izloženost povišenim razinama fenilalanina šteti integritetu bijele tvari. Što se tiče gubitka volumena, najteže pogođene strukture mozga su mozak, corpus callosum, hipokampus i mostovi.

Standardni tretmani

Cilj liječenja fenilketonurijom je održavanje razine fenilalanina u plazmi unutar 120–360 µmol / L (2–6 mg / dL). To se obično postiže pomno planiranom i kontroliranom prehranom. Treba paziti na ograničavanje unosa fenilalanina u dijete jer je to esencijalna aminokiselina. Pažljivo pridržavana prehrana može spriječiti mentalnu retardaciju, kao i neurološke, bihevioralne i dermatološke probleme. Liječenje treba započeti u vrlo mladoj dobi, inače se može očekivati ​​određeni stupanj mentalne retardacije. Međutim, čak su i neka djeca koja su kasnila na liječenju dobro prošla. Studije su više puta pokazale da su djeca s PKU -om koja se liječe niskim sadržaj fenilalanina prije treće godine života, dobro se osjećajte, njihov IQ je u unutar normalnih granica.

Ako osobe s fenilketonurijom izgube kontrolu nad unosom fenilalanina putem hrane, obično se događaju neurološke promjene. IQ može pasti. Ostali problemi koji se mogu pojaviti i postati ozbiljni nakon prestanka prehrane uključuju poteškoće u školi, probleme u ponašanju, promjene raspoloženje, loša koordinacija ruku i očiju, loše pamćenje, loše vještine rješavanja problema, umor, drhtavica, slaba koncentracija i depresija.

Nakon godina kontroverzi među kliničarima, sada se gotovo svi slažu da bi dijetu trebalo nastaviti. beskonačno i da bi se trebali vratiti odrasli s PKU -om koji su u djetinjstvu ili kasnije prekinuli dijetu Njoj. Mnogi mladi ljudi nastavili su s prehranom i otkrili poboljšanje mentalne jasnoće kao rezultat smanjene razine fenilalanina u krvi.

Budući da se fenilalanin nalazi u gotovo svim prirodnim proteinima, nemoguće je na odgovarajući način ograničiti prehranu samo prirodnim proizvodima, bez ugrožavanja zdravlja. Iz tog razloga, korisna je posebna hrana koja ne sadrži fenilalanin. Hrana bogata proteinima, poput mesa, mlijeka, ribe i sira općenito nije dopuštena u prehrani. Hrana s niskim udjelom proteina, poput voća, povrća i nekih žitarica dopuštena je u ograničenim količinama.

2007. Kuvan (sapropterin hidroklorid) odobrila je američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) za liječenje fenilketonurije. Kuvan je oralna farmaceutska formulacija BH4, prirodnog kofaktora enzima PAH (eng. PAH), koji potiče aktivnost rezidualnog enzima PAH da metabolizira fenilalanin u tirozin. Kuwan se treba koristiti zajedno s dijetom ograničenom na fenilalanin. Kuwan proizvodi BioMarin Pharmaceutical Inc.

2018. FDA je odobrila Palinsik (pegvaliasis) za odrasle s PKU -om. Palinsik je enzimska injekcijska terapija za pacijente koji imaju nekontroliranu koncentraciju fenilalanina u krvi tijekom trenutnog liječenja. Palinsik također proizvodi BioMarin Pharmaceutical Inc.

Prognoza

Prognoza za normalnu inteligenciju je izvrsna ako su pacijenti na dijeti s niskim sadržajem fenilalanina u prvom mjesecu života pod strogim nadzorom. Međutim, za neku djecu školovanje može biti malo narušeno, osobito uz lošu kontrolu prehrane.

Postoji kvantitativna proporcionalna veza između razine fenilalanina u krvi i IQ -a (količnik inteligencije) za pacijente s PKU -om koji su rano primili liječenje koje se procjenjuje ili u kritičnim godinama ranog djetinjstva (u dobi od 0 do 12 godina) ili tijekom cijelog indeksa kontrole prehrane život. Povećanje razine fenilalanina za 100 µmol / L dovelo je do smanjenja IQ -a za 1,3-4,1 bod.

Pacijenti s PKU-om koji se rano i kontinuirano liječe mogu imati normalnu kvalitetu života i način života povezan sa zdravljem. Dobro liječeni pacijenti trebali bi imati IQ između 5-8 bodova u odnosu na svoju zdravu braću i sestre.

Većina neliječenih osoba s PKU -om ima duboku mentalnu retardaciju. Nakon što je otkriven PKU, tijekom rutinskog testiranja pacijenata s intelektualnim teškoćama u bolnici, identificirano je 1% slučajeva fenilketonurije u ovoj skupini.

Mentalni poremećaji često se prijavljuju među osobama s PKU -om, uključujući anksioznost, depresiju, poremećaje osobnosti i psihozu. Zanimljivo je da su psihijatrijske komorbiditete bile rjeđe u mlađih bolesnika nego u starijih bolesnika s fenilketonurijom. Bolesnici koji se podvrgavaju liječenju fenilketonurijom mogu doživjeti suptilne promjene u radu, pažnji i ponašanju, osobito kada razina fenilalanina prelazi 360 μmol / L.