Osteopetroze (marmora slimība): kas tas ir, simptomi, ārstēšana, prognoze

Kas ir osteopetroze?

Osteopetroze(zināms arī kā "marmora slimība», Albersa-Šēnberga slimība) Ir aprakstošs apzīmējums retu iedzimtu skeleta slimību grupai, kam raksturīga palielināts kaulu blīvums sakarā ar kaulu reabsorbcijas defektu šūnās, ko sauc osteoklasti. Tas noved pie kaulu uzkrāšanās ar bojātu arhitektūru, padarot tos trauslus un pakļauti lūzumiem. Lai gan sākotnēji simptomi var neparādīties cilvēkiem ar vieglu marmora slimību, triviāli ievainojumi var izraisīt kaulu lūzumus trausluma dēļ. Agrīna diagnostika ir svarīga šo traucējumu vissmagākajās formās, jo tās izraisa neatgriezeniskas komplikācijas un to var ārstēt ar asinsrades cilmes šūnu transplantāciju.

Ir trīs osteopetrozes veidi, kas klasificēti pēc mantojuma veida: autosomāli dominējošs, autosomāli recesīvs un ar X saistīts recesīvs. Visizplatītākā ir autosomāli dominējošā forma: pacientiem parasti ir viegli simptomi, kas izpaužas vēlā bērnībā un pieaugušā vecumā. Autosomāli recesīvā forma, ko sauc arī par ļaundabīgu zīdaiņu, parādās drīz pēc piedzimšanas un bieži saīsina paredzamo dzīves ilgumu. Visbeidzot, ar X saistītā osteopetroze ir ārkārtīgi reta, ziņots tikai par dažiem gadījumiem. Pastāv arī starpposma osteopetrozes veids, ieskaitot gan vieglas autosomālas recesīvas formas, gan dominējošas ar agrīnu un smagu izpausmi.

Osteopetrozi pirmo reizi atklāja radiologs Alberss-Šēnbergs 1904. gadā.

pazīmes un simptomi

Osteopetrozi raksturo pārmērīgs kaulu blīvums visā ķermenī. Simptomi ir lūzumi, zema asins šūnu ražošana un galvaskausa nervu funkcijas zudums, izraisot aklumu, kurlu un / vai sejas nerva paralīzi. Pacientiem var būt biežas zobu un žokļu kaulu infekcijas.

- autosomāli recesīvs osteopetroze; ļaundabīgs bērna tips.

Visnopietnākais osteopetrozes veids, ļaundabīgais bērnības veids, izpaužas no dzimšanas, un, ja to neārstē, tas var izraisīt nāvi pirmās dzīves desmitgades laikā. Simptomi atšķiras atkarībā no precīzām gēna izmaiņām (mutācijas). Pacientiem var būt neparasti liela galva (makrocefālija). Viņiem var arī būt hidrocefālijakam raksturīga normālas cerebrospināla šķidruma (CSF) plūsmas nomākšana un patoloģiska paplašināšanās (dilatācija) smadzeņu smadzeņu telpas (kambarus), izraisot CSF uzkrāšanos galvaskausā un potenciāli palielinot spiedienu uz audiem smadzenes. Simptomi, kas ietekmē acis, var būt:

• tīklenes novājēšana (atrofija);
• plati novietotas acis (hipertelorisms);
• acs ābola pārvietošana uz priekšu (eksoftalms);
• šķielēšana;
• neviļus ritmiskas acu kustības (nistagms);
• aklums.

Citi simptomi, kas saistīti ar ļaundabīgu bērnības marmora slimību, ir dzirdes zudums, neparasti mazs žoklis (mikrognātija), hronisks deguna gļotādas iekaisums (rinīts), apgrūtināta ēšana un / vai aizkavēšanās izaugsmi. Dažiem skartajiem cilvēkiem kavējas prasmju apgūšana, kurām nepieciešama muskuļu koordinācija un brīvprātīga kustība (psihomotorā atpalicība). Dažiem pacientiem zobu attīstība var būt aizkavēta vai smaga kariess. Turklāt tiek novērots sekojošais:

• nenormāls pieaugums aknas un liesa (hepatosplenomegālija);
• dažu kaulu patoloģiska sacietēšana (osteoskleroze);
• lūzumi, parasti ribās un garos kaulos;
• jostas skriemeļu iekaisums (osteomielīts);
• palielināts galvaskausa kaulu blīvums (galvaskausa hiperostoze), kas izraisa nervu saspiešanu;
• palielināts spiediens galvaskausa iekšpusē.

Pacientiem var rasties krampji arī zemā kalcija līmeņa asinīs dēļ. Retos ļaundabīgas osteopetrozes gadījumos zīdaiņiem var būt smagas neirodeģenerācijas simptomi (neironu struktūras vai funkcijas zudums).

Dažiem pacientiem ar ļaundabīgu zīdaiņu osteopetrozes veidu var rasties arī kosmosa kontrakcijas sekas. kaulu smadzenes: smags visu veidu asins šūnu trūkums (pancitopēnija), asins šūnu veidošanās un attīstība ārpus kaulu smadzenēm, piemēram, liesā un aknās (ekstramedulāra hematopoēze) un mieloīdo audu parādīšanās ekstramedulārajās vietās (mieloīdo metaplāzija). Tas var izraisīt biežas infekcijas, piemēram,. pneimonija un urīnceļu infekcijas. Pacientiem var būt arī zems dzelzs līmenis sarkanajās asins šūnās (anēmija), jo samazinās kaulu smadzeņu telpa un palielinās sarkano asins šūnu iznīcināšana liesas palielināšanās. Jāatzīmē, ka hematoloģiski defekti parasti ir pirms neiroloģiskiem defektiem.

- Osteopetroze, autosomāli dominējoša; pieaugušo tips.

Vieglāka osteopetrozes forma, pieaugušo tips, parasti tiek diagnosticēta vēlā bērnībā vai pieaugušā vecumā. Pārsvarā ir kaulu simptomi, tai skaitā osteoskleroze, lūzumi pēc minimālas traumas (parasti ribu un garu kaulu), osteomielīts (īpaši žokļa) un galvaskausa hiperostoze. Dažos gadījumos skartajiem cilvēkiem audos ap zobiem var būt strutas pildīti maisiņi (zobu abscess). Daudzos gadījumos simptomi var nebūt.

Pacientiem var attīstīties arī rinīts, hepatosplenomegālija, anēmija un ekstramedulāra hematopoēze.

- Osteopetroze, vidēja autosomāla recesīva.

Starpposma veids parasti rodas bērniem, un to var mantot kā autosomāli recesīvu vai autosomāli dominējošu iezīmi. Slimības smagums ir atšķirīgs. Simptomi var būt:

• dažu kaulu patoloģiska sacietēšana;
• lūzumi;
• osteomielīts, īpaši apakšžokļa;
• neparasti tuvi ceļi;
• neparasti platas potītes;
• galvaskausa hiperostoze.

Starpposma osteopetrozes simptomi var būt arī pakāpeniska redzes nervu pasliktināšanās (redzes atrofija), redzes zudums, muskuļu vājums un rinīts. Dažiem skartajiem indivīdiem var būt patoloģisks apakšžokļa (apakšžokļa) izvirzījums prognozes), zobu patoloģija, piena aizture, zoba vainaga deformācija, zobu kariess un sejas paralīze nervs. Citi simptomi ir hepatosplenomegālija, anēmija, samazināts trombocītu skaits asinsritē (trombocitopēnija), pancitopēnija un ekstramedulāra hematopoēze.

- ar X saistītā recesīvā osteopetroze.

Ar X saistītā osteopetroze ir ārkārtīgi reta, bet smaga, un tikai daži gadījumi ir reģistrēti visā pasaulē. Papildus klasiskajiem simptomiem, kas saistīti ar osteopetrozi, tas ir saistīts ar imūndeficītu, lokalizētu aizturi šķidruma un audu tūska (limfātiskā tūska), kā arī matu, ādas, nagu un sviedru dziedzeru patoloģijas (ektodermāla displāzija).

Cēloņi

Osteopetrozi var mantot autosomāli dominējošā vai recesīvā veidā un ļoti reti ar X saistītu recesīvu modeli. Galvenais kaulu reabsorbcijas defekts ir nepietiekama šūnu veidošanās vai disfunkcija, ko sauc par osteoklastiem. Šīs šūnas ir atbildīgas par kaulu rezorbciju un palīdz saglabāt kaulu veselību, kas ir atkarīga no līdzsvara starp kaulu rezorbcija (osteoklasti) un kaulu veidošanās (citas specializētās šūnas, ko sauc osteoblasti). Cilvēka skelets tiek pilnībā atjaunots ik pēc 10 gadiem. Šajā kontekstā osteoklasti ir nepieciešami kaulu atjaunošanai (vecā kaula aizstāšana ar jaunu), kaulu pārveidošanai un mikroplaisas labošanai.

Cilvēka iezīmes, ieskaitot klasiskās ģenētiskās slimības, ir divu gēnu mijiedarbības rezultāts noteiktam stāvoklim, viens no tēva un otrs no mātes.

Pieaugušo osteopetrozes veids tiek mantots kā autosomāli dominējoša ģenētiska iezīme. Dominējoši ģenētiski traucējumi rodas, ja pietiek tikai ar vienu mutētu gēna kopiju, lai izraisītu noteiktu slimību. Gēna mutācijas kopiju var mantot no jebkura vecāka, vai arī tas var būt mutācijas notikuma rezultāts, kas notiek tieši skartajā personā. Risks nodot gēnu nenormālu kopiju no skartajiem vecākiem pēcnācējiem ir 50% ar katru grūtniecību. Risks vīriešiem un sievietēm ir vienāds.

Ļaundabīga bērnības osteopetroze tiek mantota kā autosomāli recesīva ģenētiska iezīme. Recesīvi ģenētiski traucējumi rodas, ja cilvēks manto divas nenormālas gēna kopijas, vienu no katra vecāka. Ja cilvēks saņem vienu normālu un vienu patoloģisku slimības gēna kopiju, viņš būs slimības nesējs, bet parasti tas ir asimptomātisks. Divu nesēju vecāku risks nodot viena un tā paša gēna patoloģisku kopiju un līdz ar to dzemdēt slimu bērnu ir 25% katrā grūtniecības laikā. Risks dzemdēt bērnu, tāpat kā vecāks, ar katru grūtniecību ir 50%. Varbūtība, ka bērns no abiem vecākiem saņems normālu gēna kopiju, ir 25%. Risks vīriešiem un sievietēm ir vienāds.

Ar X saistītā osteopetrozes forma ir recesīva un ārkārtīgi reta. X saistītās recesīvās slimības izraisa patoloģisks gēns X hromosomā, un tās galvenokārt rodas vīriešiem. Sievietes, kurām vienā no X hromosomām ir nenormāla gēna kopija slimības nesēji: viņiem parasti nav simptomu, jo sievietēm ir divi X hromosomas. Vīriešiem viena X hromosoma ir mantota no mātes, un, ja vīrietis manto X hromosomu, kas satur patoloģisku (patoloģisku) gēnu, viņam attīstīsies slimība. Sievietēm, kuras ir ar X saistītu recesīvu traucējumu nesējas, ir 25% risks, ka dzemdību meita līdzināsies katrai grūtniecībai, 25% iespēja iegūt meitu, kas nav slimības nesēja, 25% iespēja saslimt ar dēlu un 25% iespēja iegūt veselu dēls.

Osteopetrozes starpposma veidu var mantot kā autosomāli recesīvu vai autosomāli dominējošu ģenētisku iezīmi.

Ietekmētās populācijas

Visā populācijā 1 no 250 000 cilvēku piedzimst ar ļaundabīgu bērnības osteopetrozi. Augstākas likmes tika konstatētas atsevišķos Kostarikas, Tuvo Austrumu, Zviedrijas un Krievijas reģionos. Vīrieši un sievietes cieš vienādi.

Pieaugušo osteopetrozes veids skar apmēram 1 no 20 000 cilvēku. Vīrieši un sievietes cieš vienādi.

Ar X saistītā osteopetrozes forma galvenokārt skar vīriešus mutācijas iedzimtības dēļ. Gadījumu retuma dēļ populācijas pētījumi netiek veikti.

Simptomātiski traucējumi

Šādu slimību simptomi var būt līdzīgi osteopetrozes simptomiem. Diferenciāldiagnozei var būt noderīgi salīdzinājumi:

• Meloreostoze - reta slimība, kas rodas kaula ārējā slāņa (garozas) patoloģiskas attīstības rezultātā, kas kļūst hiperblīvs un paplašinās. Ietekmē arī apkārtējos mīkstos audus. Melorheostozi raksturo vienas vai vairāku ekstremitāšu deformācija ar sāpēm un skartās ekstremitātes kustības ierobežojumu. Parasti tas notiek sporādiski.
• OsteopoikilozePazīstams arī kā iedzimta makulas multiplā osteopātija, tā ir reta slimība, kas var rasties saistībā ar melorheostozi. Parasti rentgena izmeklēšana var atklāt osteopoikilozi bez redzamiem simptomiem. Parasti diagnoze tiek veikta vecumā no 15 līdz 60 gadiem. Plaukstas un potītes kaulu, pirkstu vai kāju kaulu, garo kaulu, iegurņa, galvaskausa un / vai ribu rentgena staros parādās plankumainas ēnas. Šo plankumu diametrs ir mazāks par vienu centimetru, un tiem parasti ir vienāds blīvums. Kaulu augšanas mezgli var augt vai sarukt un pazust. Osteopoikilozi var pārnest autosomāli dominējošā ģenētiskā veidā; pastāv arī sporādiskas formas.
• Osteoģenēze nepilnīga jeb "kristāla cilvēka" slimība ir iedzimtu saistaudu slimību grupa, kurai raksturīga neparasta kaulu trauslums un tieksme uz lūzumiem. Tradicionāli slimība atšķiras divos veidos: osteogenesis imperfecta, kas izpaužas dzimšanas brīdī, un vēlīna osteogenesis, kas parasti izpaužas agrā bērnībā ar vieglākiem simptomiem. Tomēr ir svarīgi atzīmēt, ka šobrīd ir 17 nepilnīgas osteogenesis formas, kas atšķiras pēc dažādiem ģenētiskiem un klīniskiem datiem.
• Osteopetroze ar nieru kanāliņiem acidoze, kas pazīstams arī kā II tipa karboanhidrāzes deficīts un Guibault-Wansel sindroms, ir reta iedzimta slimība, kurai raksturīgi vairāki lūzumi pirmajos gados dzīve. Skartiem zīdaiņiem organismā ir patoloģiska skābes uzkrāšanās (metaboliskā acidoze), tostarp nieru caurulēs (nieru kanāliņu acidoze). Ar slimību saistītās fiziskās pazīmes ir īss augums, osteoskleroze, hepatosplenomegālija, nepareiza augšējo un apakšējo zobu savienošana (malkoklūzija), hiperostoze galvaskauss un / vai anēmija. Dažiem skartajiem bērniem var būt garīga atpalicība un smadzeņu pārkaļķošanās. Osteopetroze ar nieru kanāliņu acidozi tiek mantota kā autosomāli recesīva iezīme.

Diagnostika

Osteopetrozes diagnozes pamatā ir rūpīgs klīniskais novērtējums, detalizēta pacienta vēsture un dažādi specializētus testus, piemēram, rentgenstarus un kaulu blīvuma mērījumus, kas palielinās. Skeleta rentgenogrāfija ir ļoti specifiska un tiek uzskatīta par pietiekamu diagnozei. Bioķīmiskie atklājumi, piemēram, paaugstināta izoenzīma kreatīnkināzes BB un pret tartrātu izturīgās skābes fosfatāzes (TRAP) koncentrācija, var arī palīdzēt diagnosticēt.

- Klīniskā pārbaude un pārbaude.

Ģenētiskā pārbaude var atklāt mutāciju vairāk nekā 90% gadījumu: tā var noteikt osteopetrozes formas ar unikālām klīniskām asociācijām vai komplikācijām un noteikt ārstēšanas plānu. Lai apstiprinātu diagnozi, dažreiz tiek veikta kaulu biopsija, bet parasti tā netiek veikta, jo tā ir invazīva procedūra ar ievērojamiem riskiem.

Pēc diagnozes noteikšanas jāveic šādas asins analīzes: kalcija līmenis serumā, parathormons, fosfors, kreatinīns, 25-hidroksivitamīns D, pilnīga asins analīze ar diferenciāliem kreatīnkināzes izoenzīmiem (īpaši BB izoenzīma kreatīnkināzi), un laktāta dehidrogenāze. Šo vielu analīze noteiks nepieciešamību pēc uztura bagātinātājiem un nosūtīšanas pie speciālistiem. Lai novērtētu galvaskausa nervu bojājumus, hidrocefāliju un asinsvadu anomālijas, jāveic pamata smadzeņu magnētiskās rezonanses attēlveidošana.

Ietekmētiem cilvēkiem regulāri jāpārbauda oftalmologs redzes nerva iesaistīšanai un jāizmanto starpnozaru pieeja, kas ietver endokrinoloģiju, oftalmoloģijā, ģenētikā un zobārstniecībā, piedaloties speciālistiem ortopēdijas, otorinolaringoloģijas, neiroloģijas, neiroķirurģijas, nefroloģijas, infekcijas slimību un hematoloģijas jomā, kā nepieciešamība.

Teorētiski pirmsdzemdību diagnoze ir iespējama ģimenēs, kurās ir identificēta ģenētiska mutācija.

Standarta ārstēšana

Pašlaik vienīgā zāles pret autosomāli recesīvo ļaundabīgo bērnības osteopetrozi ir gadījumam raksturīga asinsrades cilmes šūnu transplantācija (HSCT). Tas ļauj atjaunot kaulu rezorbciju ar donoru izcelsmes osteoklastiem. Tomēr ģenētiskie pētījumi ir svarīgi, lai noteiktu HSCT iespējamību, jo dažas specifiskas mutācijas nedos labumu transplantācijai (tās, kas atrodas gēnā) RANKL); turklāt dažiem pacientiem (visiem ar gēna mutācijām OSTM1 un dažiem pacientiem ar divām gēna mutācijām CLCN7) attīstās progresējoša neirodeģenerācija, kuru nevar izārstēt ar HSCT terapiju. Vieglākās osteopetrozes formās ir svarīgi izvērtēt riskus un ieguvumus, jo tie var neatbilst ar HSCT saistītajiem bīstamajiem riskiem, piemēram, atgrūšanai (transplantāta un saimnieka slimība), smagas infekcijas un ļoti augsts kalcija līmenis asinīs, kas pirmajā gadā izraisa ievērojamu mirstību. Pacientiem, kuriem HSCT tika uzskatīts par nepiemērotu, iespēja lietot kortikosteroīdibet nav pietiekamu pierādījumu, lai pamatotu to ikdienas lietošanu.

Gamma-1b interferonu (Actimmun) ir apstiprinājusi FDA un ASV zāles, lai palēninātu slimības progresēšanu cilvēkiem ar smagu ļaundabīgu bērnību osteopetroze. Actimmune ražo Horizon Pharma. Inc.

Pacientiem ar osteopetrozi ļoti svarīgs ir pareizs uzturs, ieskaitot kalcija piedevu lietošanu un D vitamīns ar zemu kalcija līmeni asinīs. Citas ārstēšanas metodes ir simptomātiskas un atbalstošas. Ģimenes konsultācijas ir ieteicamas ģimenēm ar šo slimību.

Prognoze

Smagas bērnības osteopetrozes formas ir saistītas ar dzīves ilguma samazināšanos, un lielākā daļa neārstētu bērnu mirst pirmajā desmitgadē kaulu smadzeņu nomākuma dēļ. Dzīves ilgums pieaugušo sākotnējā formā ir normāls.