Alcaptonurie: wat is het, oorzaken, symptomen, behandeling, prognose

Wat is alkaptonurie?

Alcaptonurie Is een van de zeldzame autosomaal recessieve genetische aandoeningen die optreedt als gevolg van een tekort aan homogentisaat 1,2-dioxygenase (eng. homogentisaat 1,2-dioxygenase [HGD]). Het HGD-gen komt tot expressie in de lever, nier, prostaat, dunne darm en dikke darm. Dit enzym speelt een rol bij het metabolisme van tyrosine, dat homogentisinezuur omzet in malaat en acetoacetaat. Bij afwezigheid van HGD wordt homogentisinezuur, in overmaat geproduceerd door de lever, geoxideerd tot een ochronotisch pigmentpolymeer. De ophoping van dit pigment in verschillende weefsels leidt tot systemische ziekte. Dit proces wordt ochronose genoemd.

Teken en symptomen

Alcaptonurie is een genetische aandoening en patiënten hebben donkere urine bij de geboorte. Tot de volwassenheid treden echter meestal geen aanvullende symptomen op. Symptomen vorderen langzaam. De urine van patiënten met alkaptonurie kan abnormaal donker zijn of zwart worden bij langdurige blootstelling aan lucht. Omdat deze verandering echter vaak enkele uren in beslag neemt, blijft deze vaak onopgemerkt. In de kindertijd kunnen luiers zwart worden geverfd (door blootstelling van urine aan lucht), hoewel dit fenomeen vaak over het hoofd wordt gezien of genegeerd.

De eerste merkbare tekenen en symptomen van alkaptonurie ontwikkelen zich gewoonlijk pas rond de leeftijd van 30 jaar en zijn geassocieerd met chronische accumulatie van homogentisinezuur in bindweefsel, vooral kraakbeen. Patiënten ontwikkelen een aandoening die ochronose wordt genoemd, waarbij bindweefsel zoals kraakbeen blauw, grijs of zwart wordt als gevolg van chronische ophoping van homogentisinezuur. Bij veel mensen kan het kraakbeen in het oor verdikt, onregelmatig en verkleurd tot blauw, grijs of zwart. Uiteindelijk kan deze verkleuring verschijnen op de huid boven het kraakbeen. In veel gevallen is ook het oogwit (sclera) verkleurd. Deze pigmentatie interfereert echter niet met het gezichtsvermogen.

Naast kraakbeen hoopt homogentisinezuur zich op in andere bindweefsels, waaronder pezen, ligamenten en zelfs botten. Na verloop van tijd wordt het aangetaste weefsel verkleurd, broos en zwak. Mensen kunnen afwijkingen krijgen met betrekking tot pezen, waaronder verdikking van de achillespees en peesontsteking (tendinitis). Aangetaste pezen en ligamenten kunnen bijzonder vatbaar zijn voor scheuren. Na verloop van tijd kan verkleuring van de pezen merkbaar worden op de bovenliggende huid.

Langdurige alkaptonurie leidt tot chronische gewrichtspijn en -ontsteking (artritis), vooral in de wervelkolom en grote gewrichten (ochronotische artropathie). Artritis kan ernstig en invaliderend zijn. Lage rugpijn en stijfheid zijn veelvoorkomende symptomen en worden soms gezien vóór de leeftijd van 30 jaar. De schijven tussen de wervels worden plat en verkalken. Uiteindelijk kunnen de wervels of andere botten genezen, waardoor stijfheid of stijfheid in de aangetaste gewrichten ontstaat (ankylose). Een dwarslaesie kan leiden tot een abnormale kromming van de wervelkolom naar buiten, waardoor deze gaat hangen (kyfose) en verlies van groei. De heupen, knieën en schouders worden ook vaak aangetast. Gewrichtsmobiliteit is meestal verminderd en vocht hoopt zich op in de aangetaste gewrichten (effusie). Gewrichtspathologieën vorderen en kunnen na verloop van tijd gewrichtsvervanging vereisen.

Minder vaak kunnen aanvullende symptomen optreden bij alkaptonurie. Hoewel deze symptomen minder vaak voorkomen dan de belangrijkste symptomen van alkaptonurie, komen ze vaker voor dan zou worden verwacht bij de algemene bevolking. Deze symptomen omvatten: stenen in de nierendie zich ontwikkelen bij 50 procent van de patiënten ouder dan 64 jaar. Mannen met alkaptonurie kunnen ook prostaatstenen ontwikkelen. Het passeren van deze zwarte stenen kan zeer pijnlijk zijn.

Sommige mensen kunnen zich ontwikkelen hart-en vaatziekten door de ophoping van homogentisinezuur in de aorta- of mitraliskleppen. Deze congestie veroorzaakt verdikking van de kleppen en vernauwing (stenose) van de klepopeningen. Soms is de vernauwing zo ernstig dat het nodig is de aortaklep te vervangen. De aortaklep verbindt de kamer linksonder (hoofdpompkamer) van het hart met de aorta (hoofdslagader van het lichaam). De mitralisklep bevindt zich tussen de linker bovenste en linker onderste kamers van het hart. Patiënten kunnen klepverkalking en/of omgekeerde bloedstroom door de aangetaste kleppen ontwikkelen (regurgitatie), wat kan leiden tot een verminderde bloedstroom door het lichaam. Expansie (dilatatie) van de aorta kan ook optreden. In sommige gevallen kan ook verkalking optreden van kleine bloedvaten die bloed en zuurstof aan het hart leveren.

Alcaptonurie veroorzaakt geen ontwikkelingsachterstand of cognitieve stoornissen en lijkt de levensverwachting niet te beïnvloeden. Er kunnen zich echter chronische pijn- en mobiliteitsproblemen ontwikkelen.

Oorzaken

Homogenisaat 1,2-dioxygenase (HGD) komt tot expressie in verschillende weefsels van het lichaam, zoals nieren, lever, dunne darm. HGD speelt een belangrijke rol in de tyrosineroute en zet homogentisinezuur om in maleylacetoacetaat. HGD is een eiwit op basis van 445 aminozuren dat is toegewezen aan chromosoom 3q13.33. Een mutatie in het HGD-gen leidt tot een tekort aan het HGD-enzym, wat leidt tot ophoping van homogentisinezuur.

Deze mutaties komen voor in specifieke delen van de exons. Normaal HGD bestaat uit zes subeenheden, een hexameer genaamd, gerangschikt in twee trimeren, die elk een ijzeratoom bevatten. Verschillende mutaties kunnen de functie, structuur of oplosbaarheid van de HGD beïnvloeden. In zeldzame gevallen kan deze genetische aandoening autosomaal dominant worden overgedragen; in deze gevallen zijn waarschijnlijk andere defecten in andere genen verantwoordelijk.

Epidemiologie

Alcaptonurie is een zeldzame ziekte die over de hele wereld wijdverbreid is. De prevalentie van alkaptonurie in de wereld is 1 op 100.000-250.000 mensen. Alcaptonurie treft mannen en vrouwen in gelijke aantallen, hoewel de symptomen zich eerder ontwikkelen en ernstiger worden bij mannen.

Pathofysiologie

Homogentisinezuuroxidase is betrokken bij het metabolisme van tyrosine en fenylalanine. Tyrosine is voornamelijk nodig voor bepaalde functies zoals melanine, hormoon en sommige eiwitten, maar de meeste worden niet gebruikt en produceren uiteindelijk acetoacetaat en malaat. Bij alkaptonurie kan homogentisaat-1,2-dioxygenase (HGD) geen 4-maleylacetoacetaat vormen uit homogentisinezuur; daarom stijgt het niveau van homogentisinezuur in het bloed 100 keer dan normaal, zelfs als de nieren een grote hoeveelheid afscheiden. HGD wordt omgezet in benzochinonazijnzuur, dat polymeren produceert die passen bij het huidpigment melanine. Ze hopen zich op in collageen. Dit depositieproces wordt ochronose genoemd. Afzettingen van ochronotisch pigment binden zich aan de bindweefsels van verschillende organen, wat leidt tot de vernietiging van gewrichten, kleppen en intima van bloedvaten.

Pathologische effecten van ochronose omvatten artritis, verhoogde incidentie van onderwijs nierstenen, de prostaatklier, galblaas, breuk van spieren, pezen en ligamenten.

Symptomatische aandoeningen

Symptomen van de volgende aandoeningen kunnen vergelijkbaar zijn met die van alkaptonurie. Vergelijkingen kunnen nuttig zijn voor differentiële diagnose.

Ochronose kan ook optreden als een omkeerbare verworven aandoening die niet geassocieerd is met alkaptonurie. In dergelijke gevallen is ochronose het gevolg van blootstelling aan verschillende stoffen, waaronder benzeen, fenol en trinitrofenol. Mensen hebben ook ochronose ontwikkeld na langdurig gebruik van bepaalde medicijnen, waaronder het antimalariamiddel Atabrin®, het huidverlichtende middel hydrochinon of het antibioticum minocycline. Langdurig gebruik van carbolzuurverbanden, die kunnen worden gebruikt voor de behandeling van chronische huidzweren, kan ook ochronotische huidveranderingen veroorzaken.

Gewrichts- en ruggengraatsymptomen geassocieerd met alkaptonurie kunnen lijken op die geassocieerd met andere medische aandoeningen zoals: Reumatoïde artritis, spondylitis ankylopoetica en artrose.

Diagnostiek

De diagnose alkaptonurie wordt gesteld na het identificeren van de karakteristieke symptomen, een gedetailleerde geschiedenis van de patiënt, een grondige klinische beoordeling en verschillende gespecialiseerde tests. Het vinden van een significant verhoogd niveau van homogentisinezuur in de urine duidt op alkaptonurie. Ziekte moet worden vermoed bij personen met donkere urine. Omdat sommige mensen met alkaptonurie echter geen donkere urine hebben, kan het raadzaam zijn om de ziekte uit te sluiten bij alle mensen met artrose, vooral bij degenen die vroegtijdig symptomen ontwikkelen.

- Analyses en visualisatie.

Een verhoogde hoeveelheid homogentisinezuur in de urine kan worden gedetecteerd met gaschromatografie-massaspectrometrie. Er kan een verscheidenheid aan beeldvormingstechnieken worden gebruikt om de aanwezigheid en mate van betrokkenheid van gewrichten en wervelkolom of betrokkenheid van de aorta- of mitralisklep te bepalen.

Moleculair genetisch testen dat mutaties in een gen kan detecteren HGDbeschikbaar op klinische basis. Dit onderzoek is echter niet nodig om de diagnose te bevestigen.

Echocardiografie kan worden aanbevolen voor mensen ouder dan 40 om mogelijke cardiale te identificeren complicaties zoals vergroting van de aorta, verkalking of regurgitatie van de aorta of mitralisklep kleppen. Bij echocardiografie worden geluidsgolven door het hart gereflecteerd (echo), waardoor artsen de hartfunctie en beweging kunnen bestuderen.

Computertomografie (CT) kan worden aanbevolen om verkalking van de kransslagader te detecteren.

Behandeling

Behandeling voor alkaptonurie richt zich op de specifieke symptomen die elke persoon heeft. Patiënten met alkaptonurie krijgen vaak ontstekingsremmende medicijnen om gewrichtspijn te behandelen. In ernstige gevallen kunnen sterkere medicijnen worden aanbevolen. Pijnbehandeling wordt op het individuele geval van elke persoon afgestemd en vereist langdurige follow-up en aanpassing.

Sommige mensen met alkaptonurie kunnen baat hebben bij fysiotherapie en ergotherapie om kracht en flexibiliteit in spieren en gewrichten te helpen behouden. Genetische counseling kan gunstig zijn voor de getroffenen en hun families.

Sommige met alkaptonurie vereisen een operatie. Ongeveer de helft van de patiënten met alkaptonurie zal heup-, knie- of schoudervervanging nodig hebben, vaak op de leeftijd van 50-60 jaar. Het komt niet vaak voor dat mensen spinale chirurgie nodig hebben, inclusief fusie en / of verwijdering van schijven. Een operatie om de aorta- of mitralisklep te vervangen kan ook nodig zijn. In sommige gevallen kunnen chronische en pijnlijke nier- of prostaatstenen een operatie of preventieve therapie vereisen.

Dieetbeperkingen zijn meestal niet effectief. Een strikte beperking van de eiwitinname is vereist, wat voor mensen moeilijk vol te houden is gedurende een lange periode. Bovendien kan langdurige ernstige beperking van de eiwitinname gepaard gaan met complicaties.

Bij oudere kinderen en volwassenen zijn ook hoge doses vitamine C gebruikt om alkaptonurie te behandelen, omdat vitamine C de ophoping en afzetting van homogentisinezuur remt. Langdurig gebruik van vitamine C is echter over het algemeen niet effectief gebleken en er zijn geen duidelijke klinische onderzoeken naar de effectiviteit ervan.

Activiteiten die aanzienlijke fysieke belasting van de wervelkolom en gewrichten veroorzaken, zoals intensieve sporten of zwaar lichamelijk werk, moeten worden vermeden.

Voorspelling

De ziekte heeft geen invloed op de levensverwachting. Het heeft echter een aanzienlijke impact op de kwaliteit van leven van de patiënt; veel patiënten hebben bijvoorbeeld symptomen ervaren zoals slaapgebrek, pijn en kortademigheid. Deze functies beginnen in het vierde decennium van het leven.

Complicaties

• Verkalking van het oorkraakbeen;
• Verkalking van de lumbale schijven;
• Ernstige artritis;
• Pees- en ligamentrupturen;
• Ankylose;
• amyloïdose;
• Aorta- of mitralisklepontsteking.