Kallman syndrom: vad är det, symtom, behandling, prognos

Vad är Kallman syndrom?

Kallman syndrom (Kalmans syndrom, SK) är en medfödd form av hypogonadotrop hypogonadism (HH), som manifesteras av hyposmi (minskad luktsinne) eller anosmi (fullständig luktförlust). Denna minskning av gonadal funktion beror på ett misslyckande i differentiering eller migration av neuroner som uppstår embryologiskt i luktslemhinnan, överförd till hypotalamus, fungerar som neuroner av gonadotropinfrisättande hormon (GnRG). Brist på hormonet GnRH leder till en minskning av könssteroider, vilket leder till otillräcklig pubertet och frånvaro av sekundära sexuella egenskaper. Den typiska diagnosen är när ett barns pubertet försenas. Sjukdomen, som först beskrivs 1944, är en sällsynt pediatrisk genetisk störning som drabbar uppskattningsvis 1 av 48 000 personer. Behandlingen inkluderar livslång hormonersättningsterapi. Behandling av manliga spädbarn kan emellertid omfatta tidig hormonbehandling eller kirurgi för att korrigera testamente utan nedstigning (

kryptorchidism). Tyvärr har dessa patienter ökad risk att utvecklas osteoporos på grund av minskad produktion av könshormoner och ordineras ofta tillskott vitamin D och bisfosfonater.

Kallmans syndrom, liksom andra tillstånd av hypogonadotrop hypogonadism (HH), kännetecknas av reproduktiva egenskaper fokuserade på otillräcklig pubertet under puberteten period. Dessa tecken kan inkludera otillräcklig testikelutveckling på grund av testikelvolym hos män och oförmåga att starta menstruation (amenorré) bland kvinnor. Dåligt definierade sekundära könsegenskaper kan innefatta brist på könshår och underutvecklade bröst. Micropenis kan också förekomma i en liten andel av fallen hos män, medan kryptorkidism kan vara närvarande vid födseln. Alla dessa egenskaper är associerade med låga luteiniserande hormon (LH) nivåer och follikelstimulerande hormon (FSH), vilket leder till lågt testosteron hos män och östrogen och progesteron hos kvinnor.

Förutom de reproduktionsunderskott som är karakteristiska för hypogonadotropisk hypogonadism kommer det också att finnas andra icke-reproduktiva tecken är närvarande, som ofta är defekter hos det embryologiska ursprung. Kallmans syndrom definieras av en ytterligare manifestation av anosmi eller hyposmi. Cirka 60% av patienterna med GnRH -brist har en luktkänsla och kan identifieras ha KS. gomspalt och läpp, hypodonti och klyftor i händer eller fötter, och ensidig njurgenes är också vanligt. Cerebrala störningar kan också förekomma, inklusive centrala hörselstörningar, spegelhandrörelser (synkinesis) och ataxi. Färgblindhet och glasögonfel observerades också.

tecken och symtom

De flesta fall diagnostiseras under puberteten på grund av bristande pubertet, men det är också möjligt misstänkt Kalman syndrom i spädbarn hos män med kryptorkidism, mikropenis eller relaterad icke-reproduktiv tecken. De huvudsakliga kliniska tecknen är frånvaron av fullständig spontan pubertet och delvis eller fullständig försämring av luktsinne (anosmi) hos båda könen. Obehandlade vuxna män har vanligtvis minskad bentäthet och muskelmassa, minskad testikelvolym (<4 ml), erektil dysfunktion, minskad libido och infertilitet. Obehandlade vuxna kvinnor upplever nästan alltid primär amenorré med frånvaro, svag eller normal bröstutveckling. Sällsynta manifestationer inkluderar ensidig (ibland bilateral och dödlig vid födseln) renal agenes, hörselnedsättning, läpp- eller gomspalt, bimanuell synkinesis, tandbildning kvarstår efter barndom.

Orsaker och riskfaktorer

Faktum är att Kalman syndrom är resultatet av en defekt i de hypothalamiska GnRH -neuronerna eller deras differentiering och migration till hypothalamus under embryonal utveckling. Orsaken till detta tillstånd är ärftlig, men kan vara ett resultat av många olika genetiska mutationer. Mutationer i cirka 40 olika gener har rapporterats vara associerade med hypogonadotrop hypogonadism (HH), inklusive Kalman syndrom, och har liten variation i sekundära egenskaper. De vanligaste defekterna associerade med CK finns i gener ANOS1 och FGFR1, men cirka 35 till 45% av fallen förklaras inte av för närvarande identifierade genetiska abnormiteter. Klinisk genetisk testning kan användas för att identifiera specifika gener som är involverade i en enskild patient.

Av särskilt intresse är genen KISS1, som kodar kisspeptinsignaleringsmolekylen. Kisspeptin är en potent initiativtagare till gonadoliberin (GnRH) produktion i hypothalamus, och dess produktion är känd för att påverkas av miljöfaktorer.

Epidemiologi

En studie av Kallman syndrom i Finland uppskattade förekomsten av KS i det landet till 1 av 48 000. Tillståndet är ärftligt och har ett X-kopplat recessivt arv, vilket leder till en ökad prevalens hos män. Denna sjukdom drabbar cirka 1 av 30 000 män och 1 av 125 000 kvinnor.

Patofysiologi

KISS1 / Kiss1-genen, som kodar för hormonet kisspeptin, är en välkänd reproduktionshormonregulator som specifikt verkar uppströms GnRH. Studier visar att i vissa fall av HH -patienter har raderingar och punktmutationer i KISS1R. Kisspeptins neurala nätverk ligger i de preoptiska respektive infundibulära kärnorna i hypothalamus. Denna eleganta neurala krets reglerar människans pubertet och reproduktiva funktioner genom att signalera utsöndringen av GnRH, därefter kontrollera FSH och LH. Nullnerven (nerv 0, terminal nerv) beskrivs i litteraturen som en ofarlig neuroanatomisk struktur, associerad med gonadoliberin och potentiellt involverad i reglering av reproduktiva funktioner och beteende person. Kanske spelar nerve -null -GnRH -axoner inte bara en kritisk roll i utveckling och differentiering hypotalamus-hypofys-adrenal axel, men kan också utlösa konceptuellt störande endokrinologiska svar oberoende eller tillsammans med den neurala kretsen av kisspeptin.

Diagnostik

Medicinsk historia och genetisk testning avslöjar ofta många av de underliggande reproduktiva egenskaperna hos hypogonadotrop hypogonadism (HH). beskrivs ovan, tillsammans med icke-reproduktiva funktioner som hjälper till att skilja på former av HH, såsom Kallman syndrom med en karakteristisk brist lukt.

Behandling

Standardbehandlingsformer inkluderar hormonersättningsterapi, som vanligtvis är skräddarsydd för patienternas kliniska behov. Som regel, efter diagnos hos båda könen, syftar behandlingen till att stimulera puberteten och upprätthålla normala hormonnivåer. Därefter kan behandling krävas för att stimulera fertiliteten för att uppnå graviditet.

Hos män börjar puberteten vanligtvis med testosteronbehandling, och olika testosteronpreparat är för närvarande tillgängliga för detta ändamål. De vanligaste behandlingarna inkluderar testosteroninjektioner som ges intramuskulärt varannan eller var tredje vecka beroende på den specifika injektionen) eller aktuella testosteronpreparat (plåster, geler, vätskor, etc.) etc.). Efter puberteten fortsätter testosteronbehandlingen att bibehålla sekundära sexuella egenskaper, liksom att normalisera de biokemiska nivåerna av testosteron i blodet. När fertilitet önskas, gonadotropinbehandling (HCG och klimakteriet hos människor gonadotropin [hMG] eller rekombinant FSH [rFSH]) för att stimulera testikelväxt och initiera spermieproduktion (spermatogenes). Vanligtvis finns sperma sällan i spermaanalys förrän volymen på testiklarna når minst 8 ml. De flesta individer med isolerat gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) brist utan en historia av kryptorkidism testiklar), är spermifunktionen vanligtvis normal och befruktning kan inträffa även med ett relativt lågt antal sperma.

Hos kvinnor används östrogen- och gestagenterapi för att framkalla sekundära sexuella egenskaper, medan terapi gonadotropiner eller pulserande gonadoliberin kan användas för att stimulera produktionen av mogna ägg (follikulogenes). Om spontan graviditet inte har inträffat trots normal follikulogenes, kan övervägas möjligheten till in vitro -befruktning, medan befruktningstakten är cirka 30% per ägglossning cykel.

Förutom behandling hypogonadismUppmärksamhet bör ägnas åt eventuell försämring av benhälsan som kan bero på perioder med låga cirkulerande könshormoner. Beroende på historia (pubertets tid, hypogonadismens varaktighet och andra riskfaktorer för osteoporos (t.ex. överskott) glukokortikoider, rökning) och benmineraldensitetsmätningar, specifik behandling för benförlust bör övervägas. massor.

Slutligen är det verkligen viktigt att komma ihåg att eftersom ~ 10-15% av manliga patienter hade en förändring hypogonadism, patienter med isolerad GnRH -brist bör undersökas sekventiellt för att bevisa statens reversibilitet. Tecken som indikerar reversibilitet inkluderar: en ökning av testikelvolymen trots testosteronbehandling och en normalisering av testosteronnivåerna utan adekvat hormonersättning.

Prognos

Kallman syndrom i sig är inte associerat med minskad livslängd, men en möjlig koppling till hjärtsjukdom, osteoporos och minskad fertilitet kan separat påverka patientens hälsa och livslängd.

Komplikationer

I en liten grupp patienter med Kallman syndrom har olika medfödda hjärtfel rapporterats tillsammans med osteoporos. Det är också möjligt en missbildning av benen, som hittas vid födseln, till exempel en gomspalt. Torr hud är också en potentiell komplikation av hypogonadala tillstånd som Kalman syndrom. Insufficiens i binjurebarken förekommer också i spädbarn eller barndom.